发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D487/22申请公布日:20120215|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D487/22申请日:20110808|||公开
C07D487/22
福州大学
刘见永;薛金萍;孟鲁波
350108福建省福州市闽侯县上街镇大学城学园路2号福州大学新区
福州元创专利商标代理有限公司35100
蔡学俊
本发明涉及一种酞菁锌配合物及其制备方法，所述配合物为(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌，其分子式为：C44H34N10O4Zn。本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷氧长链的嘧啶氧基，增加了其两亲性和生物相容性，提高了光动力活性。并且该酞菁锌配合物不易聚集，有利于提高细胞摄取率，光动力活性有所提高；其化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
1、10申请公布号CN102351866A43申请公布日20120215CN102351866ACN102351866A21申请号201110225667822申请日20110808C07D487/2220060171申请人福州大学地址350108福建省福州市闽侯县上街镇大学城学园路2号福州大学新区72发明人刘见永薛金萍孟鲁波74专利代理机构福州元创专利商标代理有限公司35100代理人蔡学俊54发明名称酞菁锌配合物及其制备方法57摘要本发明涉及一种酞菁锌配合物及其制备方法，所述配合物为84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌，其分子式为C44H34N10O4ZN。本发明在酞菁锌大环周边引。
2、入带有烷氧长链的嘧啶氧基，增加了其两亲性和生物相容性，提高了光动力活性。并且该酞菁锌配合物不易聚集，有利于提高细胞摄取率，光动力活性有所提高；其化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102351873A1/2页21一种酞菁锌配合物，其特征在于所述配合物为84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌，其分子式为C44H34N10O4ZN。2根据权利要求1所述的一种酞菁锌配合物，其特征在于所述配合物包括、两种结构，其化学结构。
3、式如下1）2）1）为84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌；2）为84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌。3一种如权利要求1或2所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤1）以三乙二醇和对甲基苯磺酰氯为起始物，合成得到8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯2然后以8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和2羟基4，6二甲基嘧啶为起始物，合成得到84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇；3接着以84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇和3/4硝基邻苯二甲腈为起始物，合成得到3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈；4最后以3/484，6。
4、二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐为起始物，在1，8二氮杂双环540十一碳7烯催化下合成得到所述酞菁锌配合物。4根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于所述步骤1）的具体过程包括将氢氧化钠、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为12121，在水/四氢呋喃体系中于025下反应612小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，权利要求书CN102351866ACN102351873A2/2页3随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯。5根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于所述步骤2。
5、）的具体过程包括将无水碳酸钾、8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和2羟基4，6二甲基嘧啶摩尔比为310121，在DMF中于2560下反应612小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇。6根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于所述步骤3）的具体过程包括将无水碳酸钾、84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇和3/4硝基邻苯二甲腈摩尔比为310121，在DMF中于2560下反应612小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离。
6、得到所述的3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈。7根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于所述步骤4）的具体过程包括将3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为13915，在1，8二氮杂双环540十一碳7烯及正戊醇中于120150下反应824小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到/84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌。8根据权利要4或5所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于所述步骤1）中水/四氢呋喃的体积比为11，所述洗脱剂中乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为1。
7、46；所述步骤2）中DMF的体积为1025ML，所述甲醇三氯甲烷的体积比为11530。9根据权利要求6或7所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于所述步骤3）中DMF的体积为1025ML，所述乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为312；所述步骤4）中1，8二氮杂双环540十一碳7烯的体积为051ML，正戊醇的体积为1025ML，甲醇二氯甲烷的体积比为12040。权利要求书CN102351866ACN102351873A1/4页4酞菁锌配合物及其制备方法技术领域0001本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具体而言为酞菁锌配合物及其制备方法，更具体涉及/84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌。
8、及其制备方法。背景技术0002酞菁是一类具有良好光物理光化学性质的大环化合物，应用于高科技领域，其中包括半导体器件、光伏特和太阳能电池、静电复印术、整流器、LB膜、低维导体材料、气体传感器、电催化、除臭剂、杀菌剂、光动力治疗用光敏剂等，其中作为光敏剂极具发展前景。0003影响光敏剂的光动力活性的因素主要有光物理化学性质、两亲性和细胞的摄取率，专利号为“2004100134924”，名称为“两亲性酞菁抗癌光敏剂的新制备法及其应用”的专利，专利号为“2008100708791”，名称为“A（8喹啉氧基）单取代酞菁锌及其制备方法”的专利均为本发明人所在课题组长期研究的结果，但是第一个专利是四取代酞菁。
9、，它容易聚集而降低其光动力活性；第二个专利水溶性极差，不利于在体内的运输。发明内容0004为解决上述问题，本发明提供了一种酞菁锌配合物及其制备方法，通过在酞菁锌大环周边引入带有烷氧长链的嘧啶氧基，增加了其两亲性和生物相容性，提高了光动力活性，制备方法简单，便于产业化并应用于制造光动力治疗用的光敏剂药物。0005本发明是通过如下技术方案实施的一种酞菁锌配合物为84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌，其分子式为C44H34N10O4ZN。0006所述配合物包括、两种结构，其化学结构式如下1）2）1）为84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌；2）为84，6二甲基2嘧啶氧基3，。
10、6二氧杂1辛氧基酞菁锌。0007所述制备方法包括如下步骤1）以三乙二醇和对甲基苯磺酰氯为起始物，合成得到8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯说明书CN102351866ACN102351873A2/4页5磺酸酯2然后以8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和2羟基4，6二甲基嘧啶为起始物，合成得到84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇；3接着以84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇和3/4硝基邻苯二甲腈为起始物，合成得到3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈；4最后以3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐为起始物，在1，8二氮杂双。
11、环540十一碳7烯催化下合成得到所述酞菁锌配合物。0008所述酞菁锌配合物经硅胶柱层析分离后，即得到所述的、两种结构的化合物。0009本发明的优点为1）由于三乙二醇和嘧啶类化合物具有良好的水溶性和很好的生物亲和性，嘧啶类化合物还能够与生物体内的蛋白质、DNA等大分子相互作用。本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷氧长链的嘧啶氧基，增加了其两亲性和生物相容性，提高了光动力活性。并且该酞菁锌配合物不易聚集，有利于提高细胞摄取率，光动力活性有所提高；2）化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；3）合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。具体实施方式0010一种酞菁配合。
12、物的具体制备过程包括步骤1）将氢氧化钠、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为12121，在水/四氢呋喃体系中于025下反应612小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯，产率为4050。0011步骤2）将无水碳酸钾、8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和2羟基4，6二甲基嘧啶摩尔比为310121，在DMF中于2560下反应612小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇，产率为6080。0012步骤3。
13、）将无水碳酸钾、84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇和3/4硝基邻苯二甲腈摩尔比为310121，在DMF中于2560下反应612小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述的3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈，产率为4050。0013步骤4）将3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为13915，在1，8二氮杂双环540十一碳7烯及正戊醇中于120150下反应824小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到/84，6二。
14、甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌，产率为1020。说明书CN102351866ACN102351873A3/4页60014所述步骤1）中水/四氢呋喃的体积比为11，所述洗脱剂中乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为146；所述步骤2）中DMF的体积为1025ML，所述甲醇三氯甲烷的体积比为11530。0015所述步骤3）中DMF的体积为1025ML，所述乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为312；所述步骤4）中1，8二氮杂双环540十一碳7烯的体积为051ML，正戊醇的体积为1025ML，甲醇二氯甲烷的体积比为12040。0016实施例11）合成8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯8G（02MOL）氢氧化钠、。
15、18G（012MMO）L三乙二醇和1907G（01MOL）对甲基苯磺酰氯，在水/四氢呋喃（60ML/60ML）体系中于15下反应10小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷（14,V/V）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品13G4271MMOL，产率为43。00172）合成84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇10G（7235MMOL）无水碳酸钾、309G（10MMOL）8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和178G14MMOL2羟基4，6二甲基嘧啶，在N，N二甲基甲酰胺（DMF，15ML）中于60下反应8小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以。
16、甲醇三氯甲烷（120,V/V）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品194G76MMOL，产率为755。00183）合成3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈8G579MMOL无水碳酸钾、211G8MMOL84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇和180G10MMOL3/4硝基邻苯二甲腈，在15MLDMF中于25下反应8小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷（32,V/V）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品155G405MMOL，产率为493。00194）合成/84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌02G052MMOL3/48。
17、4，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈、06G468MMOL邻苯二甲腈及024G（131MMOL）无水醋酸锌，在05MLDBU及10ML正戊醇中于150下反应16小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇二氯甲烷（140,V/V）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品58MG（007MMOL），产率为134。0020实施例2步骤1）将氢氧化钠、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为111，在水/四氢呋喃体系中于0下反应12小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯。0021步骤2）将无水碳酸钾、8。
18、羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和2羟基4，6二甲基嘧啶摩尔比为311，在DMF中于25下反应12小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇。0022步骤3）将无水碳酸钾、84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇和3/4硝基邻苯二甲腈摩尔比为311，在DMF中于25下反应12小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得说明书CN102351866ACN102351873A4/4页7到所述的3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧。
19、基邻苯二甲腈。0023步骤4）将3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为131，在1，8二氮杂双环540十一碳7烯及正戊醇中于120下反应24小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到/84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌。0024所述步骤1）中水/四氢呋喃的体积比为11，所述洗脱剂中乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为14；所述步骤2）中DMF的体积为10ML，所述甲醇三氯甲烷的体积比为115。0025所述步骤3）中DMF的体积为10ML，所述乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为31；所述步骤4）中1，8二氮杂双。
20、环540十一碳7烯的体积为05ML，正戊醇的体积为10ML，甲醇二氯甲烷的体积比为120。0026实施例3步骤1）将氢氧化钠、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为211，在水/四氢呋喃体系中于25下反应6小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯。0027步骤2）将无水碳酸钾、8羟基3，6二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和2羟基4，6二甲基嘧啶摩尔比为1021，在DMF中于60下反应6小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述84，6二甲基2嘧啶氧基3。
21、，6二氧杂1辛醇。0028步骤3）将无水碳酸钾、84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛醇和3/4硝基邻苯二甲腈摩尔比为1021，在DMF中于60下反应6小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述的3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈。0029步骤4）将3/484，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为195，在1，8二氮杂双环540十一碳7烯及正戊醇中于150下反应8小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到/84，6二甲基2嘧啶氧基3，6二氧杂1辛氧基酞菁锌。0030所述步骤1）中水/四氢呋喃的体积比为11，所述洗脱剂中乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为16；所述步骤2）中DMF的体积为25ML，所述甲醇三氯甲烷的体积比为130。0031所述步骤3）中DMF的体积为25ML，所述乙酸乙酯二氯甲烷的体积比为32；所述步骤4）中1，8二氮杂双环540十一碳7烯的体积为1ML，正戊醇的体积为25ML，甲醇二氯甲烷的体积比为140。0032以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。说明书CN102351866A。