罗辉：什么药可以预防急性高原反应？一项临床研究的系统评价
【关键词】急性高原病；预防；红景天；银杏叶；随机对照试验；系统评价
【作者简介】罗辉，男，汉族，医学博士，中国藏学研究中心藏医药研究所副研究员。原文编发时略有删节，注释从略。
内容摘要
1.随着我国经济社会发展和民族交往交流交融的深化，西藏等高原地区和内地低海拔地区的人员往来日益频繁。每年从内地进入高原旅游、工作等的人口达数千万，研究筛选安全有效经济的急性高原反应预防药物，具有重要的临床和社会意义。
2.本研究荟萃分析了来自中国、美国、尼泊尔、智利和哥伦比亚开展的中药或民族药预防急性高原反应的临床随机对照试验，共20项，总计研究对象达3015例。
3.目前用于预防急性高原反应，并且有随机对照试验评估的中药或民族药包括：红景天（胶囊、饮片）、银杏叶提取物、异叶青兰、洛布桑胶囊、藏王宝胶囊、地奥心血康胶囊、复方红景天胶囊、复方党参片、舒理康胶囊、新复方党参片、圣脑康丸、息风止痛胶囊、溶栓胶囊、黄芩苷、复方丹参滴丸16种药物。
4.国外医学指南推荐用于预防急性高原反应的西药主要是乙酰唑胺和地塞米松，但其均为处方药，不易获得，且不良反应较多。乙酰唑胺可能导致感觉异常、尿频、吞咽困难和味觉障碍等；地塞米松是激素类药物，可能导致胃肠道刺激、高血糖、肾上腺抑制、精神障碍等。
5.国内外多项临床试验的结果表明，红景天和银杏叶制剂有助于改善急性高原病的症状评分，可以推荐作为一般成年人群进入高原时用于缓解高反症状的常规选项。其他中药或民族药预防急性高原反应，目前仅有单个小样本的临床试验开展，疗效有待于进一步验证。
正文
1.背景
当一个习惯于低海拔地区的人进入海拔2500米以上的更高地区时，由于对低氧和低气压不适应，引起代偿功能失调，就会发生急性高原病。这是一种最常见的高原疾病类型，患病率随海拔的升高而升高，在海拔3500米和4000米的发生率分别约在25%和50%以上。急性高原病的常见症状包括头痛、胃肠道症状、疲乏、虚弱、头晕、失眠等，严重者还可导致高原肺水肿和脑水肿，危及生命。国内外各临床指南和临床研究推荐多种不同的药物用来预防急性高原病的发生，其中最常用的是乙酰唑胺和地塞米松。然而，这两种药均为处方药，且存在各种不良反应，比如乙酰唑胺可能导致感觉异常、尿频、吞咽困难和味觉障碍，地塞米松可能导致胃肠道刺激、高血糖、肾上腺抑制、精神障碍等。因此，由于化学药在可及性、安全性方面的各种局限，寻求安全、有效、易于获得的替代疗法尤其是植物药，仍是高原医学研究者持续努力的方向。
中国的高山、高原面积辽阔，特别是青藏高原，是世界上平均海拔最高、面积较大、居住人口相对较多的高原，其地域覆盖西藏自治区和青海省全境，以及四川、甘肃、云南、新疆的部分地区，平均海拔在4000米以上，总人口达1200多万。随着经济社会发展和交通条件改善，青藏高原地区与平原地区的人员往来日益频繁，每年有数千万计的游客或工作人员从平原地区进入高原，因此高原病的防治具有重要意义。中药（含民族药）在高原反应的预防中应用广泛。近几十年来，一系列评价中药预防急性高原反应的临床研究发表，涉及不同人群、干预措施和研究地域等。通过对现有临床研究的系统评价，有助于筛选有希望的药物，获得更高级别的循证医学证据，从而为高原反应的预防实践和研究提供参考。
2.方法
2.1研究方案注册
2.2纳排标准
设计类型：所有评价口服中药（含民族药）预防急性高原病有效性和安全性的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）都被纳入，不限定语言或发表形式。
研究对象：无高原长住史，从低海拔地区进入高原（海拔在2500m以上），未接受高原阶梯习服训练的人群。不限定受试者的年龄、性别及种族。
干预措施：治疗组的干预措施为口服中药，不限定剂型。对照组为安慰剂、不治疗（空白对照）或西医标准预防药物（乙酰唑胺、地塞米松）。
结局指标：主要结局指标为第1天急性高原病的发生率。次要结局指标包括：重度急性高原病的发生率、第3天急性高原病的发生率；第1、3天急性高原病症状评分；不良事件。急性高原病的诊断和症状评分标准，限定为以下任意一种：中华医学会第三次全国高原医学学术讨论会的高原病命名、分型及诊断标准；军事医学科学院卫生学环境医学研究所等制定的急性高原反应的诊断和处理原则；路易斯湖（LakeLouise）急性高原病评分标准。
2.3检索策略
中文文献检索中国知网、重庆维普、万方数据和中国生物医学文献数据库（SinoMed）。外文文献检索PubMed和Cochrane图书馆。检索年限从各数据库建库到2022年10月13日。中英文文献检索都采用主题词检索。为确保检索全面，检索策略确定为：在标题/摘要/关键词中检索（“急性高原病”+“急性高山病”+“急性高原反应”）*（“预防”+“随机”）。英文检索（Acutemountainsicknessoracutehighaltitudedisease）and（Prevent*orRandom*）。
2.4研究筛选和资料提取
2.5偏倚风险评价
使用Cochrane偏倚风险工具2.0（ROB2.0）对每个纳入研究的主要结果进行偏倚风险评估。该工具由以下领域组成：（a）随机化过程；（b）偏离预期干预措施；（c）缺少结果数据；（d）衡量结果；（e）选择所报告的结果。每一个领域都被判断为低偏差风险、高偏差风险或某些担忧。最后，根据上述五个领域的结果对每个研究的偏倚风险进行总体评估。结果也分为低风险、高风险、一些担忧三种。两名研究者独立评价并交叉核对，如遇分歧通过讨论解决。
2.6统计学分析
3.结果
3.1检索结果
3.2纳入研究的基本特征
表1纳入临床试验的基本特征
缩略语：AMS：急性高原病；C：对照组；CAMMS：急性高原病的中国军队诊断标准；CMA：急性高原病的中华医学会诊断标准；T：治疗组；U：不明确。
*基本生命体征包括体温、呼吸、血压和心率。
3.3方法学质量评价
所有纳入研究偏差风险评估的总体结果如图2所示。在ROB2.0的5个评价领域，随机化过程中的偏倚，除2项研究报告了随机化分组方法及分配方案的隐藏外且基线一致，被评价为低风险外，其余均因在随机化分组、分配方案的隐藏、基线信息方面的报告不全面而评为有一定风险。3项研究采用开放式空白对照，存在偏离既定干预措施的偏倚，被评为高风险，其余研究均有安慰剂对照组，根据是否对干预实施者施盲分别被评为低风险或有一定风险。在结局测量方面，由于急性高原病诊断和症状评分所采用的标准均推荐研究对象自我报告，结局测量者是否知道受试者的组别对结果不造成影响，故各研究在该领域均为低风险。由于急性高原病预防研究的特殊性，各研究均报告了全部受试者的结局数据，故均为低风险。所有研究均无临床研究方案注册，根据文中方法部分的描述，结果部分不存在选择性报告结果的情况，故均为低风险。因此，大多数研究的偏倚风险等级为“有一定风险”。
图220项纳入研究的偏倚风险评价
3.4预防效果和安全性评价
3.4.1主要结局指标
17项研究报告了第1天急性高原病发生率的数据。根据治疗措施分为中药对比安慰剂/空白、中药对比乙酰唑胺两类。被评价的中药包括红景天、银杏叶、黄芩苷、复方丹参滴丸、地奥心血康胶囊、洛布桑胶囊、新复方党参片、溶栓胶囊、圣脑康丸、舒理康胶囊、息风止痛胶囊、藏王宝胶囊12种。各药物的预防效果如下：
3.4.1.1红景天
10项研究评价红景天对比安慰剂或不治疗预防急性高原病的效果。Meta分析结果显示，在急进高原第1天时，红景天组的急性高原病发生率与安慰剂或空白对照组相当，差异无统计学意义（RR:0.66,95%CI:0.43-1.01,P=0.06），见图3。
图3红景天对比安慰剂或不治疗预防急性高原病的meta分析（进入高原第一天）
1项研究评价红景天对比乙酰唑胺的效果，红景天组受试者9例，乙酰唑胺组13例。两组均无1例发生急性高原病。
3.4.1.2银杏叶
4项研究（GuyL的文献包括2项研究）评价银杏叶对比安慰剂预防急性高原病的效果。Meta分析结果显示：两组的急性高原病发生率无统计学差异（RR:0.82,95%CI:0.63-1.06,P=0.13）。见图4。
图4银杏叶对比安慰剂或不治疗预防急性高原病的meta分析（进入高原第一天）
1项研究评价银杏叶对比乙酰唑胺的效果，银杏叶组受试者124例，乙酰唑胺组118例。结果显示，银杏叶组急性高原病的发生率高于乙酰唑胺组，差异具有统计学意义（RR:2.92,95%CI:1.69-5.06,P<0.01）。
3.4.1.3其他中药
其他10种中药对比安慰剂或不治疗预防急性高原病的研究各有1篇，因干预措施不同，故未做meta分析，分别描述单个研究的效应值。结果显示，中药疗效优于对照组或与对照组无差异的研究各有5项。见表2。
表2其他中药对比安慰剂或不治疗预防急性高原病的疗效（进入高原第一天）
3.4.1.4亚组分析
评价红景天对比安慰剂或不治疗的研究有10项，故按照干预时机、进入高原方式、海拔和对照措施进行亚组分析。结果显示：在进入高原前1—2天开始干预、乘坐飞机进入高原、目的地海拔3500—4000m的人群，服用红景天者的急性高原病发生率比不服用任何药物者要低；各组急性高原病发生率比较，红景天组低于空白组，差异有统计学意义，与安慰剂组差异无统计学意义。见表3。
表3红景天对比安慰剂或不治疗预防急性高原病的亚组分析
3.4.2次要结局指标
3.4.2.1第3天急性高原病发生率
9项研究报告了第3天急性高原病发生率的数据，均为中药对比安慰剂/空白的研究，涉及9种中药。各有一项研究报告洛布桑胶囊、新复方党参片的疗效优于对照组，其余均为两组等效的阴性结果。详见表4。
表4中药预防急性高原病的meta分析（进入高原第3天）
3.4.2.2重度急性高原病发生率
8项研究报告了重度急性高原病发生率的数据，包括中药对比安慰剂/空白的研究7项，中药对比乙酰唑胺研究1项，涉及5种中药。1项研究报告银杏叶组的重度急性高原病发生率高于乙酰唑胺组。5项研究报告中药组与安慰剂组的重度急性高原病发生率无统计学差异。详见表5。
表5中药预防重度急性高原病的meta分析
3.4.2.3第1、3天急性高原病症状积分
12项研究报告了急性高原病症状积分的数据，其中中药对比安慰剂/空白的研究12项，中药对比乙酰唑胺的研究2项，涉及9种中药。Meta分析结果显示：在改善第1天急性高原病症状积分的疗效方面，红景天、银杏叶提取物、舒理康胶囊、息风止痛胶囊优于安慰剂或不治疗；异叶青兰、溶栓胶囊、圣脑康胶囊与安慰剂相当；复方红景天胶囊优于乙酰唑胺，银杏叶提取物、复方党参片、异叶青兰与乙酰唑胺相当。在改善第3天急性高原病症状积分的疗效方面，红景天、银杏叶提取物、溶栓胶囊、息风止痛胶囊优于安慰剂或不治疗；异叶青兰、圣脑康胶囊、舒理康胶囊与安慰剂相当；银杏叶提取物优于乙酰唑胺，复方党参片劣于乙酰唑胺，复方红景天胶囊和异叶青兰与乙酰唑胺相当。详见表6。
表6中药改善急性高原病症状评分的meta分析
3.4.3安全性评价
6项研究报告了安全性信息：3项研究说明治疗组的红景天、银杏叶提取物和复方丹参滴丸与对照组的安慰剂均未出现不良反应。1项研究报告了乙酰唑胺的典型副作用，包括感觉异常、消化不良、腹泻等。2项研究报告银杏叶、红景天和安慰剂组个别受试者出现恶心、难以入睡、口干、瘙痒等轻微症状，且组间无统计学差异。
3.5GRADE证据等级
使用GRADE系统对中药预防急性高原病临床研究的主要结局指标进行证据质量等级分析。结果显示：高等级证据支持红景天、银杏叶提取物对比安慰剂或乙酰唑胺预防急性高原病的阴性结果，由于该领域有国内外多项随机双盲安慰剂对照研究的证据，各研究间结果的异质性较小，故定为高等级证据。低等级证据支持黄芩苷、复方丹参滴丸、地奥心血康胶囊、洛布桑胶囊和新复方党参片预防急性高原病，由于这些药物均只有单个小样本研究的评价，具有一定的偏倚风险，使研究结果的真实性受到影响。
3.6倒漏斗图分析
以第1天急性高原病发生率为主要结局指标，采用中药对比安慰剂或空白治疗的纳入研究共有17项。将其进行倒漏斗图分析，结果显示：除个别研究分散在漏斗图的底部，其余均分布在顶部，向中间集中，显示总体对称性尚可。说明发表偏倚的可能性较小。见图5。
图5中药对比安慰剂或不治疗预防急性高原病随机对照试验的倒漏斗图分析
4.讨论
4.1主要发现
本研究纳入的20篇文献，除3项为开放式研究外，其余均采用安慰剂盲法对照，故纳入研究的方法学质量总体尚可，具有一定的偏倚风险。对红景天和银杏叶提取物的研究，由于研究数量和样本量相对较多，各研究之间结果一致性较好，故GRADE证据评级为高等级证据，提示研究结果具有较好的可靠性和稳定性；其他药物由于仅有单个研究，样本量小，精确度不高，故被评级为低等级证据，研究结果受各种偏倚风险的影响，尚需高质量研究的进一步验证。
本研究关于红景天和银杏叶的发现，与前期发表的几项系统评价结果相似。2019年发表的一篇纳入11项RCT的meta分析文献显示，与安慰剂相比，红景天组第1天急性高原病发生率的差异没有统计学差异，心率减慢的差异有统计学意义，提示红景天可以改善一些高原不适症状，但不能减少急性高山病的发生率。此前发表的另一项定性的系统评价也认为，红景天预防急性高原病的疗效仍需进一步研究。一项纳入7篇欧美学者发表的RCT的系统评价显示，银杏叶提取物与安慰剂比较，虽表现出预防急性高原病发生的趋势，但无统计学意义。
4.2本研究的优势与不足
此前开展中药预防急性高原病的系统评价研究很少，主要针对单个药物，未进行meta分析，或纳入meta分析的文献较少。本研究在前期已发表文献的基础上，全面检索了所有的中药（含民族药）对比安慰剂或西医标准治疗的RCT，将具有治疗和对照措施、结局指标相同的研究纳入meta分析，不符合者进行定性描述，获得了各种中药预防急性高原病的总体证据。此外，我们还对主要结局指标按照干预时机、进入高原方式、目的地海拔和对照措施进行亚组分析，以明确中药预防急性高原病的可能获益人群。
本文存在以下局限性：首先，纳入各研究的急性高原病诊断和症状评分标准不完全一致，导致结局数据在合并时存在一定的异质性。尽管如此，本研究为减少这一因素对结果的潜在影响，限定仅纳入采用3种急性高原病诊断标准任意之一的研究，其中两种为中国公认通用的标准，且内容基本一致，另一种为国外通行的标准，与中国的标准在主要症状方面一致，评分略有差异。其次，纳入原始研究的受试者主要是青壮年男性，研究结果外推到其他年龄和女性人群可能受到一定限制。第三，各研究采用的红景天、银杏叶提取物等，来自不同生产厂家生产的制剂，有的甚至是草药直接泡水饮用，这种干预措施的异质性可能导致研究结果的差异。
4.3对临床实践和研究的启示
本研究对于临床实践的启示在于：尽管基于全部研究的meta分析未发现红景天和银杏叶制剂在降低急性高原病发生率方面的效果，但具有改善高原病症状的效果，且具有良好的安全性。因此，考虑到乙酰唑胺的不良反应和可获得性的局限，红景天或银杏叶制剂仍可作为一般成年人群进入高原时用于缓解急性高原反应症状的常规选项，对于其他中药，由于临床研究证据的不足，尚不能推荐用于急性高原病的预防。根据亚组分析结果，对于乘飞机进入海拔3500—4000m的人群，在出发前1—2天提前服用红景天制剂，并持续服用至进入高原后5天，有助于降低急性高原病的发生率。
5.结论
现有证据表明，中药红景天和银杏叶制剂对于改善急性高原病症状具有疗效，但未发现在降低急性高原病发生率方面的效果。其他中药在急性高原病预防中的应用尚缺乏充分的证据支持。采用大样本的随机双盲安慰剂试验，研究、筛选与乙酰唑胺等效且具有更好安全性的中药或民族药，是今后急性高原病中医药预防研究的方向。