前两任院长易培基、马衡都是被迫“下野”，首任院长易培基遭人陷害，跌入了“故宫盗窃案”的无妄之灾中，后来只得挂印弃官；继任者马衡自1933年上任后，主持故宫博物院长达20年，这位拒走台湾、坚守故宫的两朝元老，在“三反运动”中难逃厄运，多次挨斗，最终被迫下台。
作为开馆元老的易培基是章太炎的弟子，故宫博物院甫一创立，就建立了包括于右任、蔡元培以及蒋介石在内的阵容强大的理事会，德高望重的易培基被推举为首任院长，全面主持故宫博物院事务。
在易培基的任期内，内战频仍，城头变幻大王旗，北京城在各路军队手中几度易手。但故宫却免于战火的洗劫和毁坏，进城的军队皆会派警卫部队来驻扎保卫故宫，军阀如此“礼遇”，应与易培基坐镇不无关系。
易培基因“故宫盗窃案”请辞后，原古物馆馆长马衡接任易培基行代理之职。在此之前，马衡任职于北京大学研究所，担任国学门考古研究室主任兼导师，1924年11月，受刚成立的清室善后委员会之邀，马衡开始参与故宫文物的清点工作。在金石考古学上卓有成就的马衡，从1934年4月正式任故宫博物院院长，到1952年调任北京文物整理委员会主任委员，前后长达18年，这其间，马衡熬过了八年抗战的晦暗时光，也见证了大军进城、北平解放。
上任之初的马衡，在1934年6月呈行政院及本院理事会的报告中说：“院中最困难问题，厥惟文物之整理与保管。盖十年以来，半在风雨飘摇之中，点查则本甚粗疏，整理亦仅及局部，保管更责任难专；非有根本改进之决心，难树永久不拔之基础。譬之故家田产，略无统计，试询其子姓以田亩四至，率茫然不能置对，乃欲责其管理难矣。”
相对应的，马衡牵头制定了与文物保管有关的“出组规则”，针对各馆处科组制定分门别类的规章制度，成立“文物分类整理委员会”，颁布“专门委员会设立章程”。专门委员会包括书画、陶瓷、铜器、美术品、图书、史料、戏曲乐器以及宗教经像、法器、建筑物保存设计等委员会。马衡还聘任了各专业内的学者担当委员。
在院长任期内，马衡的一大举动是和文化部文物局副局长王冶秋去香港购回《中秋帖》、《伯远帖》，它俩和《快雪晴时帖》合成清宫“三希”。他们花了35万港币从一家英国银行赎回。
正当马衡大展拳脚时，1952年的三反运动将他和一批干部斗了下台，长日困在昏天暗地的审查交代中。审查者理所当然地认为马衡掌管故宫近30年，与价值连城的文物相伴，经手之间肯定有贪腐之事。同事中有人实在受不了审问加捆绑殴打，就信口开河给马衡编织了罪名。马衡因此遭解职，被迫离开故宫。
任期最长的吴仲超
继马衡之后，担任院长职务的是吴仲超，其任期从1954年到1984年。从马衡卸任到吴仲超接任，院长职位在中间两年一直空缺。
吴仲超是一名标准的老资历革命家。1927年9月曾就读于上海法科大学政治经济专科，1928年入党，长期从事江南地区的地下工作，曾担任江苏南汇县委书记、皖南新四军战地服务团副团长、苏皖边区区委书记、中共华东分局秘书长等多项职务。这些职务中，惟一与文物有关联的，是他曾任职山东省文物管理委员会主任。
作为一名忠诚的政工干部，吴仲超努力建立起自己开明的形象。吴仲超刚接手的故宫博物院，面临人力匮乏、财政紧缺、保护不周等局面，比起处处受限的马衡，吴仲超最显著的成就，是利用自己在体制内受信任、威望高、地位稳的优势，对故宫博物院的组织机构作了一系列调整和扩大。到任之后，他首先从文物整理入手，经过六年的整理，所有文物分级登记在册。
此时的故宫，在全能的政府权力配套下，开始大规模的文物回收、征集工作。为了鉴别更多回收物品的真伪，故宫也开始扩招人马。在1953年，参加过朝鲜战争的复员军人们，被充实到职工群体中，他们被安排到安全保卫和维修工作的岗位上。
马衡时期，没有副院长一职。副院长一职，最先就是出现在吴仲超时期，陈乔作为首位副院长，在1953年1月上任，在1959年3月离任。陈乔是书法爱好者，1931年参加左联，担任过八路军总政文工团团长、河北军区文化部长，成长路线类似吴仲超。
1975年10月，故宫博物院设立了第一副院长一职，老革命者彭炎担任，彭炎在1980年接替吴仲超主持实际院务工作。此时，吴仲超虽是院长，但已患病住院，身体状况从此不允许工作。
吴仲超是故宫博物院任期最长的院长，前后长达30年，并且跨越了十年“文革浩劫”。在“文革”开始后，由于周恩来作出了关闭故宫的决定，故宫才免遭冲击，1970年7月5日重新开放，吴仲超随着故宫大门的开启而复出，但仍处于革命委员会的领导下。一直到1973年1月，故宫才恢复“文革”前的领导建制。
“失踪”的院长张忠培
接任吴仲超院长一职的是张忠培，张忠培1956年毕业于北京大学考古专业本科，1961年北大考古专业博士研究生毕业，被分配到吉林大学执教鞭。从副教授一路到历史系主任、教授、研究生院副院长、校学术委员会副主任、学位委员会副主席。他主持过元君庙仰韶墓地的考古发掘工作，著有《中国北方考古文集》、《元君庙仰韶墓地》、《中国考古学：实践理论方法》等书。
在张忠培的任期内，一批复转军人被安排到故宫高层领导的岗位上，其中就包括空军上将裴焕禄；创作“老子英雄儿好汉，老子反动儿混蛋”对联的谭斌，谭斌原名谭立夫，他于1997年上任党委书记兼副院长，2003年卸任。
大手笔的郑欣淼
现任故宫博物院院长郑欣淼，毕业于西北大学党政专修科，曾任中共陕西省委研究室副处长、处长、副主任、主任，中共陕西省委副秘书长，中共中央政策研究室文化组组长，青海省人民政府副省长，国家文物局党组副书记、副局长，文化部副部长。
2002年上任的郑欣淼，在他之前有11年没有院长，比1952年-1954年的空档期更为漫长。
郑欣淼上任后，在牛气十足的国家财政支撑下，故宫开始大修，按计划从2002年到2020年，19年内每年投入一亿元。
2003年1月9日，郑欣淼首次提出了“故宫学”的概念，主张以此连接“一个故宫”和“两个博物院”，将海峡两岸故宫博物院的藏品放在一起研究。在郑欣淼的主持下，海峡两岸故宫的交流日趋频繁。
在郑欣淼的任职期，副院长数量骤增，由张忠培时期的4位上升至6位，与吴仲超时期相等。后来因为给北京公安局送锦旗而广为人知的副院长纪天斌，与上任党委书记谭斌一样，系行伍出身。(作者：陈祥)