众多突变基因的发现,不仅在病理组织学上为GIST的准确诊断提供了可能,而且在许多病例中,基因分析也是指导GIST治疗的重要依据.
对于临床上发现的消化系(包括肠系膜、网膜和后腹膜)实体肿瘤,在排除了其他消化系常见肿瘤后,可考虑GIST,一般有以下诊断步骤:(1)CT扫描和内镜检查证实为实体性肿瘤;(2)肿瘤组织具有梭形细胞和上皮样细胞两种基本细胞成分的病理学特征;(3)CD1l7免疫活性的测定为阳性.对后者的测定可视为诊断GIST的"金标准".
关于伊马替尼耐药(包括原发和继发)的机制尚不十分明确,初步的研究提示有以下几种机制:(1)新的c-kit和PDGFR-a基因位点获得性突变;(2)KIT基因扩增导致KIT受体过表达;(3)其他的受体酪氨酸激酶的激活;(4)近膜热点区域之外的突变导致c-kit和PDGFR-a蛋白的激活.
此外,一些针对KIT和PDGFR靶点的其他酪氨酸激酶抑制剂,如血管生成抑制剂索拉非尼和AMG706,BCR-ABL激酶抑制剂如达沙替尼和尼洛替尼,蛋白激酶C抑制剂-PKC412等药物,通过分别作用于BCR-ABL、PDGFR,VEGFR2及蛋白激酶C、FLT3等靶点,对伊马替尼、舒尼替尼耐药的GIST有较好的抗肿瘤活性.另有研究指出,针对下游信号通路的抑制剂如依维莫司和转录抑制剂夫拉平度等,与传统酪氨酸激酶抑制剂联用可产生协同作用,共同抑制伊马替尼/舒尼替尼耐药的GIST细胞株生长,但均仍待大规模长期临床研究的证明.
随着近年来分子生物学、组织病理学和临床医学的发展,GIST的起源、发病机制、病理形态特征和临床特点等已得到较深入的阐述.手术治疗仍是其常规手段,对于无法切除或转移性GIST,酪氨酸激酶抑制剂的成功应用,使其已成为实体瘤分子靶向治疗的经典模型,GIST的治疗已由原先简单的手术切除发展为针对不同病情采取包括手术、辅助治疗和术前辅助治疗在内的个体化治疗.在GIST患者的靶向药物治疗中,明确其基因型并依据其进行治疗,是以后药物的研发及治疗的重要方向,并将对GIST的治疗带来重大变化.对于c-kit/PDGFRA野生型、PDGFRA(D842V)突变及其他少见的对伊马替尼/舒尼替尼耐药的突变型患者,是否应放弃辅助治疗仅给予密切观察,还是应尝试给予其他分子靶向药物治疗对于高复发风险患者,伊马替尼/舒尼替尼辅助治疗的时限长短等一系列问题仍有待我们进一步探索.
王江滨,教授,吉林大学中日联谊医院
胃肠道间质瘤的手术治疗是常规手段,但对于无法切除或转移性GIST,明确患者基因型,并选择合适的靶向药物进行个体化治疗显得尤为重要,对耐药突变的进一步研究,是以后药物研发及治疗的重要方向.
Demetri等学者长期以来致力于伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂在临床应用中的研究,如具体用药剂量和疗程长短等,其提到对于伊马替尼治疗失败或者治疗中断的患者,苏尼替尼是较好的选择,联合使用下游信号通路抑制剂也能起到协同作用.
借助分子生物学标志物测定,可以对胃肠道间质瘤的侵袭行为和恶性潜能进行估计,同时也能更科学地应用辅助化疗药物,促进更好的预后.
此文对胃肠道间质瘤的临床病理特点、诊断、治疗及预后等进行了综述,其中着重于其发病机制及临床分子靶向药物的应用,对于临床制定辅助治疗方案和随访计划等有较强的指导意义.
本文综述了胃肠道间质瘤的临床特征及诊治进展,综述内容合理、全面,论述思路清晰,具有很好的可读性.