聚焦HR+/HER2-乳腺癌，剖析领域热点话题。
HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助化疗or内分泌
新辅助疗法在乳腺癌治疗的最初临床经验是将其应用于局部晚期无法手术的患者，结果发现新辅助治疗能显著改善患者生存，当前已经成为乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分。HR+/HER2-乳腺癌的新辅助疗法主要包括新辅助化疗（NCT）和新辅助内分泌治疗（NET），虽然二者都可用作HR+/HER2-乳腺癌的标准新辅助治疗手段，但不同患者的用药方案选择仍存争议[3]。
绝经后HR+/HER2-乳腺癌接受新辅助治疗早有研究报道，一项随机、对照、II期研究[4]在239例ER阳性和/或PR阳性乳腺癌绝经后女性中比较了NCT与NET（AI）的临床获益，结果表明，接受3个月依西美坦或阿那曲唑新辅助治疗的患者，与接受多柔比星＋紫杉醇的患者在病理学完全缓解（pCR）率（3%和6%）、疾病进展率（9%和9%）、保乳手术率（33%和24%）方面均无统计学差异（p>0.05）。
绝经前HR＋/HER2-乳腺癌接受新辅助化疗效果也有研究报道，例如一项前瞻性、随机、Ⅲ期研究[5]中，纳入了187例来自韩国7家医院的ER阳性、HER2阴性和淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者，入组患者被随机分配(1:1)分别接受24周NCT（95例）和NET（92例，他莫昔芬＋戈舍瑞林）。结果显示，NCT组中通过卡尺测量（83.9％和71.3％，P＝0.046）和MRI（83.7％和52.9％，P<0.001）确定的缓解率（包括完全缓解和部分缓解）显著更高，并且pCR率也具有显著优势（3.4％和1.2％，P＜0.005），而两组的保乳手术率（13.8％和11.5％，P=0.531）和Ki67（p=0.114）变化无统计学差异。
HR+/HER2-早期乳腺癌强化辅助治疗
OFS强化辅助
卵巢功能抑制（OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独应用OFS能够降低绝经前乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况[7]。随着新的循证医学证据出现，OFS联合内分泌治疗方案能够为绝经前HR阳性乳腺癌患者，尤其是中高危患者带来更多临床获益。例如开放标签、前瞻性、随机、III期ASTRRA研究，共入组1282例≤45岁的绝经前ER+乳腺癌患者，按照1:1随机分为他莫昔芬+戈舍瑞林（635例）和他莫昔芬单药（647例）治疗组，旨在评估①标准他莫昔芬治疗基础上加入OFS能否进一步改善无病生存期（DFS）；②新辅助或辅助化疗引起闭经的患者，卵巢功能恢复后加用OFS能否降低疾病复发风险。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的8年随访更新结果显示[8]，相比他莫昔芬治疗，他莫昔芬+戈舍瑞林组的8年DFS绝对获益达到6%（84.1%和78.1%，P=0.0025），8年OS绝对获益为1.2%（96.5%和95.3%，P=0.3）。并且，他莫昔芬单药组的子宫内膜癌发生率更高，在所有原发第二肿瘤中占比为23.5%，而他莫昔芬+戈舍瑞林组的子宫内膜癌发生率为0。
图1.ASTRRA研究8年随访更新结果
图2.ADAPT和ADAPTcycle研究分析结果
CDK4/6抑制剂联合内分泌强化辅助
图3.monarchE研究结果（2022SABCS）
然而，不同CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗结果不一致，例如PENELOPE-B研究[12]和PALLAS研究[13]中，哌柏西利联合内分泌辅助治疗并没有显著改善患者的IDFS获益，这几项研究结果不一致的原因可能包括：
图4.CDK4/6抑制剂应用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的研究对比
HR+/HER2-早期乳腺癌延长辅助内分泌治疗
DATA是在荷兰79家中心进行的非盲随机对照III期临床研究。旨在评估绝经后HR阳性早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬辅助治疗2～3年后，继续接受3或6年阿那曲唑治疗的获益情况。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的结果表明[17]，阿那曲唑治疗6年组与3年组患者相比：10年校正后的DFS率分别为69.1%和66%（HR=0.86，95%CI：0.72～1.01，P=0.073），其中对于淋巴结阳性且ER、PR双阳性患者（849例）而言，阿那曲唑治疗6年组与3年组相比，10年校正后的DFS率显著较高（68.7%vs60.7%，HR=0.74，95%CI0.59-0.93，P=0.011）；对于淋巴结阳性、肿瘤≥2厘米且ER、PR双阳性患者（429例）而言，阿那曲唑治疗6年组与3年组相比也有相同获益趋势，10年校正后的DFS率显著较高（70.0%vs56.4%，HR=0.64，95%CI0.47-0.88，P=0.005），这表明随着复发风险增加，延长辅助内分泌治疗的获益也越大。此外，10年校正后的OS率分别为80.9%和79.2%（HR=0.93，95%CI：0.75～1.16，P=0.53）。该研究结果提示，ER、PR双阳性可有效预测延长治疗的疗效并指导临床决策，同时可根据诸如淋巴结状态、肿瘤大小等解剖学因素筛选能从延长内分泌治疗中获益的人群。
图5.DATA研究结果（2022ESMO）
IDEAL研究对比了完成5年辅助内分泌治疗(含辅助AI)，继续5年AI对比2~2.5年AI的获益。研究纳入1824例HR阳性、早期(I-IIIa)绝经后乳腺癌患者，在最初5年辅助内分泌治疗完成后，2年内进行随机分组，评估延长来曲唑治疗2.5年和5年的治疗获益。2022年SABCS大会进一步披露了应用70-基因MammaPrint检测预测IDEAL研究中，早期乳腺癌患者延长内分泌治疗获益的研究数据[18]。结果表明：MammaPrint低风险肿瘤中，延长内分泌治疗显著降低远处复发风险，并显著改善无复发间期（RFI）；值得一提的是，MammaPrint低风险(非超低)肿瘤中，延长内分泌治疗在RFI方面的获益最大；此外，对于所有终点，相较于其他患者，MammaPrint低风险患者延长内分泌治疗获益均最大。IDEAL研究中MammaPrint低风险患者延长内分泌治疗获益显著(5年相比2.5年)，与既往NSABP-B42试验中MammaPrint低风险患者报道的结果具有一致获益趋势（5年相比安慰剂）。这两项研究共同提示，基因检测工具可以有效预测延长内分泌治疗获益。
图6.IDEAL研究和NSABP-B42研究分析结果
OFS强化辅助治疗的不良反应及处理措施
根据《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》[7]，药物去势[促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）]联合AI或GnRHa联合选择性雌激素受体调节剂（SERM）的主要不良事件与AI及SERM在绝经后乳腺癌患者的不良事件相似。两种含GnRHa的辅助内分泌治疗方案的3~4度不良事件发生率相当，但相比SERM单药明显增加。AI联合OFS组多见骨质疏松、骨折、阴道干燥等；SERM联合OFS组多见血栓症状、潮热和盗汗。总之，这两种方案不会严重影响大部分患者的生活质量，但是部分患者确实因不良事件影响治疗的依从性。针对性的治疗能够有效缓解不良事件症状，改善患者的生活质量，提高治疗依从性，从而降低乳腺癌的复发风险[21]。
CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的不良反应及处理措施
HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗策略
晚期一线
图7.RIGHTChoice研究结果
晚期二线
对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是当前国内外指南共同推荐的标准二线选择。内分泌治疗的基础在于抑制ER的产生或阻止ER与其受体的结合。尽管大多数HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能受益于内分泌治疗，预后得到显著改善，但仍然存在内分泌原发或继发耐药的临床障碍。并且，在接受其他以内分泌治疗为基础的方案治疗后，这种耐药性也可能持续存在[27]。
因此，目前包括HER2靶向、Trop-2靶向新型ADC药物在HR+/HER2-（包括HR阳性HER2低表达）治疗领域已经取得突破性研究进展，有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药或快速进展患者提供新的≥2线的治疗思路。
总结
近年来，随着医学的发展，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后优势已不再明显，且远处复发风险不容忽视，提示临床应加强对这部分患者的重视。尽管新辅助治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌领域的应用越来越普及，但制定最佳新辅助治疗方案还需要更多研究证据支持。目前多基因预测工具、联合使用OFS以及CDK4/6抑制剂等均被证实可以辅助升阶梯、化疗降阶梯、精准个体化治疗，并逐渐成为国际主流趋势。如何减轻患者强化治疗以及延长辅助内分泌治疗的不良反应，也是未来临床应用时需思考的重要问题。此外，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为不合并内脏危象患者的标准一线、二线治疗选择，而新型ADC药物则为内分泌抵抗或快速进展人群带来了新希望。
专家简介
孟优教授
南京医科大学附属苏州医院（苏州市立医院）
甲乳外科科副主任主任医师副教授硕士生导师
江苏省“333高层次人才”第三层次培养对象
苏州市“卫生重点人才”
学术兼职：
苏州市抗癌协会常务理事
苏州市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCS)青年专家
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会委员
中国妇幼保健协会青年委员会委员
程家乐教授
甲乳外科医疗组组长副主任医师
中国抗癌协会会员
苏州卫生青年骨干人才
国内外发表学术论文10余篇
参考文献
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