作者：LeonaA.DoyleMD马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院病理学系
世界卫生组织于2013年发表了软组织和骨骼肿瘤分类（1），于前一个版本之间间隔了11年，在此期间，软组织和骨肿瘤分类发生了许多变化，主要在于基因检测技术的发展，在不同肿瘤类型中发现新的基因差别，从而产生了新的诊断。
这类肿瘤中最显着的变化是术语“圆形细胞脂肪肉瘤”的删除，其描述了高级粘液样脂肪肉瘤亚组中存在的形态学外观。根据细胞程度，粘液性脂肪肉瘤使用3级系统分级为低级，中级或高级。在给定的肿瘤中可以观察到不同等级之间的过渡，应该报告最高等级。高级粘液样脂肪肉瘤最常表现为梭形细胞形态，但偶尔会出现圆形细胞外观，这在以前称为“圆形细胞脂肪肉瘤”;相同的遗传学发现，即FUS-DDIT3[融合于肉瘤-DNA损伤诱导型转录本3]或不太常见的EWSR1-DDIT3融合基因，存在于两种组织学类型中。无论圆形细胞或梭形细胞肿瘤细胞形态如何，高级粘液样脂肪肉瘤都具有相同的预后信息，与低度恶性肿瘤相比，转移频率更高，存活率更低3-5。
2013年分类中删除了“混合型脂肪肉瘤”的类别。此类别先前已被保留用于那些表现出粘液样，和/或分化良好/去分化，和/或多形性脂肪肉瘤明显组合的组织学特征的肿瘤。然而，共识意见承认显示这种混合模式的肿瘤最可能代表去分化脂肪肉瘤。对于那些不能进行细分的脂肪肉瘤的罕见病例，术语“未另行说明的脂肪肉瘤”保留为国际疾病分类代码。
“血管外皮细胞瘤”的子类别已经从“胸膜外孤立性纤维瘤”（SFT）的分类中删除，因为现在已经确定这个过时的术语包括代表SFT的细胞实例的肿瘤，以及可能的其他不同的肿瘤类型。组织学上类似于SFT。在SFT中鉴定出染色体12q上复发的染色体内重排，其导致NAB2-STAT6（NGFI-A结合蛋白2-信号转导和转录激活因子6）融合癌基因的形成（包括恶性和去分化肿瘤，以及各种肿瘤）。2013年，即当前世界卫生组织数量公布后的解剖位置8-10。这一发现导致人们认识到所谓的脑膜血管外皮细胞瘤实际上是在脑膜中出现的SFT。11STAT6，转录因子和融合基因伙伴之一的核表达已被证明是用于SFT一个非常有用的免疫组织化学标记12。
对于“粘液炎性成纤维细胞肉瘤”，引入了“非典型性粘液炎性成纤维细胞瘤”的同义词。这是为了反映这种肿瘤类型转移的极低风险。
2013年WHO分类认识到“低级纤维粘液样肉瘤”（LGFMS）与“硬化性上皮样纤维肉瘤”（SEF）的一个子集之间的密切关系。两者都是恶性肿瘤，表现出成纤维细胞分化，并显示重叠的免疫组化和分子遗传特征。存在显示两种肿瘤类型的组织学特征的杂交肿瘤。在大约90％的LGFMS病例中产生FUS-CREB3L2（cAMP反应元件结合蛋白3样2）融合基因的t（7;16）（q33;p11）也在SEF的子集中发现13，14。在一些情况下，EWSR1充当备用融合配偶FUS;这在SEF或杂交瘤中比在纯LGFMS中更常见，并且CREB3L1通常是在这些情况下与EWSR1的融合伴侣。15-18MUC4（粘蛋白-4）是通过基因表达谱鉴定的新描述免疫组织化学标记物已被证明是用于LGFMS和SEF高度灵敏和特异性15，19，20。尽管组织学和遗传相似，但LGFMS和SEF的临床过程有所不同。LGFMS的早期复发并不常见，LGFMS的转移通常在初次诊断后多年发生，长期随访转移率约为50％。SEF的多次复发是常见的，并且在大约50％的患者中发生。SEF的转移是常见的，在高达80％的患者中发展，通常发生在肺，骨和脑中，并且通常比患有LGFMS的患者更早发生。
最后，虽然是一种良性肿瘤，但由于染色体17p13和22q13.1之间的易位，最近鉴定出结节性筋膜炎中复发的MYH9-USP6（肌球蛋白，重链9，非肌肉遍在蛋白羧基末端水解酶6）融合基因。特别感兴趣21。结节性筋膜炎以前认为是一个反应的过程，但这种经常性易位的发现支持这一理论，它实际上是一个“自限性”肿瘤的例子，因为结节性筋膜炎的自然历史是自然消退。
从2013年WHO分类中删除了“恶性纤维组织细胞瘤”的类别，反映了过去的术语，这些术语以前包括许多现在可以准确归类为特定肉瘤类型的肿瘤。未分类/未分化的肉瘤现在分开分类（见下文）。
该组中唯一的变化是“血管平滑肌瘤”的去除，其现在包括在周围肿瘤类别中。
“梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤”的类别是从胚胎性横纹肌肉瘤分离，用这样的认识，梭形细胞和硬化性亚型共享形态学表现的光谱22-24和缺乏典型地在任一胚胎或泡型横纹肌肉瘤（图观察到的遗传变化1）。即使自2013年WHO分类出版以来，对这些肿瘤的生物学的新见解也已出现。已经在梭形细胞横纹肌肉瘤的儿科病例中鉴定了NCOA2（核受体共激活因子2）基因的重排，但在成人病例中未发现。MYOD1中的25个突变（肌原性分化1），一种参与骨骼肌分化的转录因子，已经在40％的成体梭形细胞横纹肌肉瘤中被鉴定出来26。成人梭形细胞横纹肌肉瘤的预后比儿童更差，最近洞察到这个肿瘤遗传学表明，有可能是儿童和成人的情况下，底层之间的遗传差异。
图1、硬化性横纹肌肉瘤由圆形肿瘤细胞组成，细胞质极少，嵌入致密硬化基质内;肿瘤细胞之间的粘连可能导致假血管生长模式。
新认识的实体被称为“假性肌原性血管内皮瘤”（也称为“上皮样肉瘤样血管内皮瘤”）被列入该类别27，28。该肿瘤被分类为很少转移性内皮肿瘤。该名称反映了纺锤形细胞的组织学外观，其具有明亮的嗜酸性细胞质，其似乎是肌细胞，但是肿瘤细胞表达内皮标志物并且对于结蛋白一直是阴性的（图2）。这种肿瘤最常见于年轻成年男性，并且通常在肢体的不同组织平面中呈现多个不连续的结节，并且可能涉及皮肤以及深软组织和骨骼。假性神经源性血管内皮瘤往往高度[18F]氟脱氧葡萄糖（FDG）-因此正电子发射断层扫描可用于检测深部病变。复发性易位t（7;19）（q22;q13）存在于该肿瘤类型中并导致最近公认的融合基因SERPINE1-FOSB（serpin肽酶抑制剂，进化枝E[nexin，纤溶酶原激活物抑制剂1型]的形成]-FBJ鼠骨肉瘤病毒致癌基因同源物B）29。假性神经源性血管内皮瘤患者的临床过程的特征是在同一解剖区域内反复局部复发或新肿瘤结节的发展，但转移非常罕见。保证金状况与疾病复发风险之间的关系尚未确定，此时保守治疗是首选治疗方法。
在过去几年中描述了放射后血管肉瘤中MYC扩增的存在，并且在蛋白质水平上检测MYC过表达已被证明是用于区分血管肉瘤与非典型放射后血管增生的有用的免疫组织化学工具，其对MYC是阴性的34，35。
胃肠道间质瘤（GIST）首次被纳入WHO软组织分类中;它以前是世界卫生组织消化系统肿瘤的一部分。GIST分类中最显着的变化是认识到“琥珀酸脱氢酶（SDH）缺乏GIST”的类别。该组中的肿瘤是KIT和PDGFRA突变的野生型，并且证明SDH复合物，亚基B（SDHB）蛋白的免疫组织化学表达的丧失，其反映了Krebs循环的SDH酶复合物的功能障碍36-38。这种功能障碍可能是由于4种SDH亚基基因（即SDHA，SDHB，SDHC和SDHD）中存在突变而引起的。可以通过测序方法检测，但也可以由于尚未知的机制而在没有可证明的突变的情况下发生。SDHA中的突变似乎是成人SDH缺陷型GIST中最常见的突变（存在于35％的病例中），并且可以通过免疫组织化学额外丧失SDHA蛋白的表达来证实39-42。
在临床上，这些肿瘤总是出现在胃中，特别是窦，在那里它们可以是多焦点，并且经常扩散到淋巴结，这是传播的在极不常见的图案KIT-或PDGFRA-mutantGIST。在组织学上，SDH缺陷的GIST显示出独特的多结节生长模式，通常是纯上皮样或混合上皮样细胞和梭形细胞类型（图3）。即使存在转移性疾病，临床过程也趋于懒惰。用于评估GIST的恶性潜能的标准风险分层标准（即，有丝分裂活性和肿瘤大小的评估）不预测该亚型的临床行为37，43，44。值得注意的是，SDH缺陷的GIST是伊马替尼耐药的，但对第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼，索拉非尼，尼罗替尼和达沙替尼的反应可能更好37，45，46。
图3、（A）琥珀酸脱氢酶（SDH）-缺乏的胃肠道间质瘤，表现出低功率下的特征性多结节生长模式。（B）肿瘤细胞通常是上皮样细胞，并且缺乏SDHB的表达，与周围的正常内皮细胞和淋巴细胞相反，其显示SDHB的保留的细胞质表达（C）。
神经鞘瘤（包括良性和恶性外周神经鞘瘤）首次被纳入WHO软组织分类。尽管已经包括了几种新描述的良性外周神经鞘瘤的组织学变体，但是恶性外周神经鞘瘤的分类没有变化。
此类别有2个新增内容。第一种是“含铁血管性纤维脂肪瘤”（HFLT），一种局部侵袭性肿瘤，通常出现在中年女性身上，最常见于踝关节或手腕周围。HFLT是一种未包囊的病变，由脂肪细胞，含有含铁血黄素的梭形细胞和慢性炎症细胞组成，它们大致呈现黄褐色。这些病变可能达到很大的范围，如果不完全切除，局部复发率接近50％47，48。具有完整的切除，复发率较低。值得注意的是，HFLT在粘液炎性成纤维细胞肉瘤（MIFS）中表现出相同的易位t（1;10）（p22;q24），这是一种很少转移的病变，包括在成纤维细胞肿瘤的范畴内49-51。肿瘤显示这两个实体的混合特征存在，表明HFLT和MIFS之间存在密切的生物学关系。
该类别的第二个增加是磷酸盐间充质肿瘤（PMT），其被归类为很少转移的病变。PMT是极为罕见但临床和组织学上独特的肿瘤。肿瘤产生成纤维细胞生长因子23，一种抑制肾近端小管磷酸盐再摄取的激素，导致磷酸尿症和肿瘤诱导的骨软化52。的成纤维细胞生长因子23在临床上，升高的血清水平可以在多数患者PMT来证实。尽管大多数这些病变是良性的，但是不完全切除时疾病复发很常见，并且罕见的恶性转移病例发生53。完全切除导致骨软化症的消退。
术语“原始神经外胚层肿瘤”（PNET）已作为尤文肉瘤的同义词被删除。这是为了最大限度地减少与中枢神经系统和女性生殖道的组织学和遗传上不同但同样命名的PNET的混淆。
图4、具有CIC-DUX4融合基因的圆形细胞肉瘤由具有两亲性细胞质和可变突出核仁的圆形至卵圆形肿瘤细胞组成。（B）CD99可以表现出斑片状表达，与尤文肉瘤的弥漫性膜状图案特征相反。案例由马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院的ChristopherFletcher博士提供。
这一类别的新成员是骨软骨瘤，这是一种良性但局部侵袭性的肿瘤，可以显示骨质和软骨样的产生62。这种罕见的肿瘤出现在患有Carney综合征约为1％。受累部位包括胫骨和鼻窦骨，并且可以发生破坏性生长并延伸到软组织中。在完全切除困难的部位，疾病复发的可能性更大;尚未报道转移。
软骨肉瘤现在被分为两个国际疾病分类代码，其反映了基于等级的软骨肉瘤的不同预后，1级与2级和3级软骨肉瘤的病例区别。此外，“1型软骨肉瘤”引入了“非典型软骨肿瘤”的同义词。这些肿瘤局部侵袭性但转移极少;5年生存率为83％，由于肿瘤生长无法控制而导致疾病死亡，尤其是盆腔肿瘤患者63，64。单独刮宫/单纯切除被认为是足够的治疗方法。对于那些复发的肿瘤，大约10％表现出细胞性增加，需要改变分级。相比之下，2级和3级软骨肉瘤经常转移，5年生存率为53％;对这组患者推荐整块切除术。在同一肿瘤中存在可变组织学分级的情况下，应根据组织学分级最高的区域对肿瘤进行分级。
为了描述的目的，成骨肿瘤分类的唯一变化是将继发性骨肉瘤纳入常规骨肉瘤的类别中。常规骨肉瘤基于组织学特征（例如，成骨细胞，软骨细胞）进行细分，但与其他类型的骨肉瘤相比，常规骨肉瘤的亚型与治疗和预后之间没有关系。扩增小鼠双分钟2同源物（MDM2）和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4现已在低度中心性骨肉瘤和骨旁骨肉瘤中有充分的文献记载，这两种标记物的免疫组织化学可能是一种有用的工具，特别是那些经历了去分化为高级别骨肉瘤且其中前体识别率低的病例。临床病变在临床或病理上都很困难69，70。
“骨纤维肉瘤”的定义被阐明为中等至高级梭形细胞恶性肿瘤，其缺乏显着的多形性，并且缺乏除成纤维细胞之外的任何分化线。这一澄清解决了几个问题。首先，尽管历史上相对常见地使用骨纤维肉瘤的分类，但现在认识到可以在许多不同的肿瘤类型中观察到束状或“人字形”生长模式，其可以归类于其他特定诊断类别中71。其次，这种生长模式也可以在其他未分类的高级别多形性肉瘤中看到，如果存在显着的多形性，则肿瘤最好归类为后者。因此，骨纤维肉瘤是排除的诊断，并且不能对有限的活组织检查样品进行诊断，因为需要彻底取样以排除其他分化线。纤维肉瘤的发病率可能远低于之前WHO分类中记录的5％。
与软组织肿瘤分类类似，骨的“恶性纤维组织细胞瘤”类别已从2013年骨肿瘤分类中删除。
如前所述，术语PNET已被删除作为尤文肉瘤的同义词。在不符合尤文肉瘤标准的骨细胞肉瘤中，已经识别出2个遗传上不同的肿瘤组，它们含有CIC-DUX4（图4）或BCOR-CCNB3融合基因;这些肿瘤在上面关于软组织的未分化肉瘤的部分中讨论。
良性脊索细胞肿瘤被添加到此类别，之前仅包括脊索瘤。这种良性肿瘤可能代表持续性脊索，而不是真正的肿瘤性增生;良性脊索细胞肿瘤出现在颅底，椎体和骶尾骨的基部，通常是一种偶然的发现。
血管瘤（由毛细血管样血管组成的良性肿瘤，最常见的涉及椎骨，局部复发率低）与上皮样血管瘤分离，上皮样血管瘤是最近表征的局部侵袭性肿瘤，由上皮样内皮细胞排列的小血管组成。上皮样血管瘤最常出现在长管状骨中，其次是扁平骨和椎骨72。与常规血管瘤相反，上皮样血管瘤是局部侵袭性的：大约10％的病例发生复发。治疗主要包括刮除，局部切除较少。上皮样血管瘤也应与EHE区分开来，EHE在此类别中单独分类。EHE是一种恶性肿瘤，表现出内皮分化，治疗的主要方法是广泛切除。死亡率约为20％，组织学特征不能预测转移的发生。正如在软组织肿瘤一节中所讨论的，最近的工作已经确定了EHE中的复发融合基因，即WWTR1-CAMTA1和YAP1-TFE3。。这些融合基因不存在于血管肉瘤或良性血管瘤中。骨血管肉瘤的分类没有重大更新。
缺乏特异性分化线的高级别多形性恶性肿瘤被归类为“未分化的高级多形性肉瘤”。这种诊断是排除性的，需要彻底取样以排除骨样沉积，这需要诊断骨肉瘤，以及可能提示特定诊断的其他组织学特征71。此类肿瘤的转移率至少为50％。治疗通常涉及新辅助治疗，然后对可能可切除的病变进行广泛切除。与骨肉瘤相似，新辅助化疗后肿瘤坏死程度是一个重要的预后因素73。
自11年前世界卫生组织软组织和骨骼肿瘤分类发表以来，已经对许多软组织和骨肿瘤的新的临床病理学和遗传学特征进行了表征，这使得这些肿瘤的分类更加合理，更有效的指导治疗。这也使得一些诊断类别和过时的肿瘤类型，如血管外皮细胞瘤和所谓的恶性纤维组织细胞瘤从2013年WHO分类中被删除。此外，本卷中首次列入了几个新病名。在确定良性和恶性间充质肿瘤的遗传基础方面，已经取得了巨大的进展，并且继续以越来越快的速度进行;