雷蕾1,李小阳1,刘骏2,杨乐1,王晰1,王忠2*
(1.中国中医科学院中医药信息研究所,北京100700;2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京100700)
*通信作者王忠,研究员,博士生导师,研究方向为中药临床药理学,E-mail:zhonw@vip.sina.com
摘要
关键词化学功效组学;功效;化学成分;核心成分群
DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20220726.406
收稿日期:2022-06-27
基金项目:中国中医科学院科技创新工程项目(C12021A05307)
作者简介:雷蕾,E-mail:1163204431@qq.com
中药功效是在长期临床实践中对中药作用的历史性的总结与高度凝练,是中医临床遣药组方治疗疾病的重要依据由于中药的成分复杂,因此中药功效存在多元化多态性的特点,例如当归既能补血,又能活血,还可调经止痛,润燥滑肠;血竭具有活血定痛和化瘀止血“相反药效”在中药功效物质基础的研究中,寻找与中药“多元功效”对应的核心化学成分群,不仅可以为制订工艺路线和质量标准提供科学依据,也对新药研发与临床合理用药具有非常重要的意义
基于此,为了更好地解析中药化学成分与功效之间的复杂关系,笔者提出“化学功效组学(chemicalfunctiomics)”的概念以期开拓中药现代研究的新方向,即从功效与化学成分及其具有的药理作用入手,使用主成分分析和Murcko骨架分析,探索止血药和活血化瘀药的核心化学成分群及特点,为功效的物质基础研究提供新的思路与方法
1“化学功效组学”概念的提出
随着科学的不断发展,研究人员提出从整体的角度出发去研究事物,例如人类组织细胞结构基因蛋白及其分子间的相互作用,“组学(omics)”逐渐被广泛应用Omics是组学的英文称谓,它的词根‘-ome’英译是一些种类个体的系统集合,组学是研究组合内个体以及个体之间的关系,例如基因组学(genomics)这门学科就是研究这些基因以及这些基因间的关系
在现代研究中,中药功效表现出较强的组学性质,中药功效与多个药理作用对应,例如止血药对应收缩血管促进凝血因子生成改善血小板功能抑制纤维蛋白溶解等多个药理作用中药功效对应多种疾病,例如止血药与消化道出血便血痔疮功能性子宫出血等疾病密切关联本课题组前期比较了解表功效中药化学和收涩功效中药成分的重要理化性质Murcko骨架结构特征以及Bayesian距离,发现中药功效和化学成分性质结构之间存在内在联系中药功效的核心化学成分群是中药发挥药效功能的主要化学成分的集合,在药理作用治疗疾病和结构特征上同样表现出组学的特征中药包含多种化学成分,化学成分具有不同的药理作用发挥不同的功能,不同功能组合起来体现中药不同的功效,见图1化学功效组学的核心内涵为研究化学物质组与功效组之间的复杂关系,通过对化学成分的不同药理作用组合产生功效的研究,推断功效对应的核心化学成分群,进而探索中药治疗疾病的物质基础,以及中药治疗的途径和机制,为中药的临床应用以及新药研发提供理论依据
2止血药和活血化瘀药核心成分群的研究
2.1方法
在《中药学》第18章止血药和第19章活血化瘀药中检索得到止血功效的中药26个,活血化瘀功效的中药38个将中药及其拉丁名称作为关键词,在TCMSPETCMNPASS3个数据库中分别进行检索,得到化学成分名称在PubChem中检索化学成分的结构和CID编号,保存为sdf格式文件使用化学成分的CID编号进行查重合并
2.2结果与讨论
2.2.1中药和化学成分统计情况
止血功效的中药有艾叶三七侧柏叶等,共包括945个中药成分活血化瘀功效的中药有郁金莪术川芎等,共包括1797个化学成分止血药和活血化瘀药的成分的情况见图2除了特有成分外,止血药和活血化瘀药有404个共有成分,占总成分的17.3%可以看出,虽然止血药和活血化瘀药是2类功效相反的中药,但是它们之间并非完全对立,而是存在某种内在联系,在一些情况下有可能相互转化,相辅相成
既存在于止血药又存在于活血化瘀药的高频成分见图3,beta-Sitosterol存在于7个止血药和21个活血化瘀药中,sitogluside存在于9个止血药和16个活血化瘀药中由此可见,相同的化学成分可能参与不同的功效表达
2.2.2化学成分的药理作用分析
本研究依据《中药药理学》对止血药和活血化瘀药对应的药理作用进行整理,止血药对应30项功能,包括收缩局部血管抗血栓保肝等,活血化瘀药对应36项功能,包括抑制血小板抑制凝血免疫调节等参考MESH主题词的药理作用(树状结构号D27.505),对这些药理作用进行了规范,例如抗血栓统一为纤维蛋白溶解,利胆统一为利胆药和促胆汁分泌
将30项止血药对应的药理作用和36项活血化瘀药对应的药理作用与143个药理作用对应起来,最后得到31个成分对应13个药理作用以及31味中药止血药和活血化瘀药的化学功效图见图45可以看到药理作用作为桥梁连接了功效与化学成分,药理作用的不同组合可以表达出不同的功效,例如三七的止血功效对应血小板聚集抑制消炎抗真菌等药理作用,成分包括trilinolein4-methoxyphenolbenzoicacid等;血竭的活血化瘀功效对应纤维蛋白溶解利胆和促胆汁分泌抗真菌镇痛等药理作用,包含abieticacidferulicacidbenzoicacidisopimaricacidursolicacid等成分
2.2.3止血药和活血化瘀药核心成分群的确定
2.2.4止血药和活血化瘀药核心成分群的Murcko骨架分析
Murcko骨架由BEMISGW等设计并用于药物分子的形状结构分析,它可以去除支链,将分子结构中的母核提取出来本文对止血药和活血化瘀药核心化学成分的Murcko骨架进行研究,希望找到不同功效成分群的骨架特点止血药18个核心成分特有的Murcko骨架见图8,可以看出,这些骨架包括萘醌四环三萜等活血化瘀药22个核心成分特有的Murcko骨架中生物碱比较多
3学科价值
3.1内涵
3.1.1化学物质组与功效组存在复杂不对等关系
中药包含的化学成分种类丰富,数量众多然而,中药的功效却相对比较少,例如2010年版《中华人民共和国药典临床用药须知》中547味中药仅有335种功效这就使得中药的化学物质组与功效组存在复杂不对等关系一方面并非所有化学成分都参与了中药功效的表达,例如溶剂甜味剂等成分,并不属于功效的核心成分群另一方面,化学成分具有不同的药理作用,不同的化学成分汇聚后形成化学物质组合,表现出不同的药理作用,最终体现为不同的功效表达“化学功效组学”认为,中药的化学成分与功效的数量上是不平衡的,化学成分数量比功效数量高很多,这给中药功效的物质基础研究带来了困难
3.1.2中药的复杂化学组可存在多功效的对应
化学成分组和功效组之间存在复杂的对应关系,并非简单的一对一关系化学成分和药理作用的研究属于现代医学范畴,而中药功效的表达主要基于中医基础理论由于中西医学体系存在巨大差异,因此不能将化学成分组和功效组简单对应起来,它们之间必然存在复杂的对应关系“化学功效组学”认为,化学成分的药理作用本质上体现的是化合物的功能,不同功能的组合可以表达不同的功效以药理作用作为桥梁,可以有效地将化学成分与中药功效连接起来,中药的复杂化学成分组合将与一个或者多个功效对应
3.1.3对立功效之间可存在重叠的化学物质组
中医认为止血药是指以可以阻止体内外出血为主要功效,用以治疗各种出血病症的中药活血化瘀药是以通利血脉促进血行消散淤血为主要功效,用以治疗血瘀证的中药然而,在临床实践中却发现,有一些中药既具有止血功效又具有活血化瘀功效,例如《中国药典临床用药须知》中记录血竭的功效为活血定痛化瘀止血生肌敛疮本文研究发现止血中药和活血化瘀中药虽然是功效对立的2类中药,但是quercetinsitogluside等404个成分同时出现在2类中药中,占总化学成分数量的17.3%“化学功效组学”认为,中药功效是从临床实践中总结出来的,在临床治疗上,对于疾病中医更加注重调理机体,使之达到稳态,同时,中药使用遵循君臣佐使等配伍规律,药物之间也有相辅相成的作用这些都可能源自中药内不同的化学成分组合表达出来不同或者相同的功能即使相同的成分,在不同的化学成分组内也可表达出不同的功能
3.1.4中药的一个功效可能是多个化学物质组的综合效应,但存在边界
3.2意义
3.2.1在组学的层次探索中药组-化学物质组-药理作用组-功效组之间多态关系,将系统阐释中药化学组与功效组的新型关系
“化学功效组学”认为中药组-化学物质组-药理作用组-功效组之间存在复杂的多态关系,而对组间关系的研究将有利于推动中药功效物质基础研究向纵深发展中药功效核心成分组的确定功效组对应药理作用组的探索基于核心成分群的中药配伍理论的阐释等或许成为中药功效研究的新方向
3.2.2奠定中药功效的核心化学物质基础,为现代技术阐释中药科学内涵提供坚实基础
3.2.3奠定方剂功效结构的化学选择与优化基础,促进中药新药开发
3.2.4功效化学物质基础的现代理解为临床合理用药提供技术支撑
中药的临床应用中,“有效性”是核心因此,在临床治疗中,根据适应症选择中药的功效是中药运用的基础“化学功效组学”深入研究中药功效组与化学成分组的多元关系,将药理作用组作为桥梁,确定出功效对应的核心成分群,为临床选择适应症提供参考和依据,为合理用药提供支撑
4不足与展望
本研究以药理作用为桥梁将化学成分与功效有机结合在一起,创新性地提出“分子功效组学”概念研究中最为关键的2个数据库分别是功效-药理作用数据库和中药成分-药理作用数据库为了严谨,本研究使用了《中药药理学》教材美国国立图书馆的MESH主题词表药理作用术语等较为权威的数据作为数据源然而,由于数据量有限,绝大多数的中药成分与功效都无法产生连接,大大限制了本研究的深度和广度,不能较为全面地展示分子功效组学研究的意义和价值,具有局限性在未来的研究中,应加强中药药理作用数据库建设,推动化学功效组学向纵深发展,以期为中药新药开发和中药的临床应用提供有益的参考
参考文献略
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