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2021.08.05
罗赛群，中南大学生命科学院生物化学与分子生物学系
新英格兰杂志（NEnglJMed.2020Mar26;382(13):1244-1256.）发表的子宫内膜异位症综述，全部观点与王若光教授团队临床观点一致。
子宫内膜异位症的定义是子宫外存在子宫内膜样组织1。但这一定义未能涵盖该病在症状、病理生物学和多系统方面的复杂性质（图1）2。子宫内膜异位症的诊断主要是通过手术直接观察——最好是通过腹腔镜。治疗包括手术切除病变和激素药物治疗，这些治疗通常有副作用，并且疗效不一。2008年美国子宫内膜异位症的医疗费用约为每名患病女性4,000美元，与其他慢性病（如2型糖尿病、克罗恩病和类风湿关节炎）的费用相当3。而治疗症状（包括慢性盆腔疼痛、痛经、深部性交疼痛、排尿困难、大便困难、疲劳和不孕）所需的费用要高得多，因为这些症状影响身体、心理、性生活及健康及生育力4-6。
图1.在整个生命过程中的子宫内膜异位症
虽然子宫内膜异位症对女性、她们的家庭和经济有显著影响，但公众和专业人士对子宫内膜异位症的认识仍然很少3,7。我们在本文中讨论了子宫内膜异位症的流行病学、病理生理学、发病机制，以及诊断和治疗，重点说明了理解子宫内膜异位症的遗传起源将如何指导我们制定更好的诊断和治疗方案。
流行病学
患病率
据估计，有10%的育龄女性患子宫内膜异位症8，根据世界银行2017年的估计人口，全世界约有1.9亿女性患子宫内膜异位症9。然而，由于确诊子宫内膜异位症需要手术直接观察，因此其真实患病率仍不确定。在不同人群样本中和采用不同诊断方法时，估计值差别很大10。无症状女性中的患病率为2%～11%，不孕女性中的患病率为5%～50%，因盆腔疼痛住院的女性中的患病率为5%～21%8。在有症状的青少年中，子宫内膜异位症的患病率范围为49%（有慢性盆腔疼痛的女性）至75%（有药物治疗无效的疼痛的女性）8。
疾病表现、危险因素和合并症
子宫内膜异位症的表现（图2）从不同颜色的浅表腹膜病变，到卵巢囊肿（子宫内膜瘤），到穿透深度超过5mm的结节（深部子宫内膜异位症，常伴有瘢痕[纤维化]和粘连1），再到盆腔外病变（图3）。根据广泛使用的美国生殖医学会（AmericanSocietyofReproductiveMedicine，rASRM）修订版分期标准（分期Ⅰ～Ⅳ；见补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取），子宫内膜异位症的严重程度高与症状、治疗应答情况或预后并无关联11。虽然子宫内膜异位症的自然史仍然不明，但在整个生命过程中的不同阶段，病变的子表型（subphenotype）可能有所不同1,12。但并无强有力的证据支持子宫内膜异位病变的发展是有序的。根据rASRM分期，在对重复手术开展的研究中，病变结局包括进展（29%）、退化（42%）或静止（29%）13；症状严重程度或复发情况与分期无关。由于分类和分期系统未能提供可指导我们确定风险或预后的临床流程14，因此一些人认为，症状学的定义应包括可能的子宫内膜异位症10,15。
图2.多系统子宫内膜异位症的表型组
图3.子宫内膜异位症的多种表现
图A显示轻微的子宫内膜异位症，盆腔右侧壁有4个腹膜子宫内膜异位病变（白色箭形）。图B显示广泛的子宫内膜异位症，肠道与子宫粘连，直肠子宫凹陷的后部消失。图C显示腹膜的浅表红色子宫内膜异位病变和充血。图D显示左侧卵巢的子宫内膜瘤（“巧克力囊肿”）。图E显示深部膀胱结节（黑色箭形）以及腹膜的红色、褐色和黑色子宫内膜异位病变（白色箭形）。
疾病症状的异质性高（图2）。rASRMⅠ期子宫内膜异位症（定义为病变数量有限，粘连少）患者可能有重度疼痛、不孕或两者兼有，而Ⅳ期子宫内膜异位症（病变数量多，子宫内膜瘤或两者兼有，且广泛粘连；见表S1）患者却可能无症状14。盆腔疼痛可能是炎症性，也可能是神经性16，神经性盆腔疼痛的特征是中枢神经系统的潜在敏化，它在子宫内膜异位病变切除后仍可导致持续疼痛17,18。约30%的子宫内膜异位症患者会发生常规治疗无效的慢性盆腔疼痛19。约1/3的子宫内膜异位症患者有不孕（大约是未患子宫内膜异位症的女性的2倍）20。
发病机制和病理生理学
图4.盆腔子宫内膜异位症发病机制的可能途径和病理生理特征
ER表示雌激素受体，HSD17β2表示17β-羟基类固醇脱氢酶2，ICAM表示细胞间黏附分子，IGF表示胰岛素样生长因子，NF-κB表示核因子κB，NGF表示神经生长因子，PR表示孕激素受体，SF1表示类固醇生成因子，STAR表示类固醇合成快速调节蛋白，TNF表示肿瘤坏死因子，VEGF表示血管内皮生长因子。
子宫内膜异位细胞和组织通过产生细胞因子、趋化因子和前列腺素的方式引起局部免疫和炎症应答。固有和适应性免疫系统的功能障碍33明显23，但尚不清楚免疫功能障碍是导致子宫内膜异位症的原因，还是子宫内膜异位症的病理生理标志。对子宫内膜异位症诊断之前数年收集的炎症标志物进行的研究表明，血浆白细胞介素-1β水平较高时，子宫内膜异位症风险较大39。
遗传特性
在对子宫内膜异位症开展的遗传学研究中，侧重点是发现可遗传的（生殖细胞系）基因变异，最近的侧重点是基于组织的体细胞（细胞获得性）基因变异，从而增进我们对子宫内膜异位症的认识。
可遗传的特性
双生子研究估计子宫内膜异位症的遗传率（疾病风险中可归因于基因变异的比例）约为50%46。在有多个子宫内膜异位症病例的家族中进行的全基因组连锁研究发现了两个连锁区域，其中可能存在尚未识别的罕见风险变异47。信号强度表明，这些发现可能无法解释大部分的家族性子宫内膜异位症风险（与乳腺癌中的BRCA1和BRCA2变异形成对比）48。
体细胞特性
基于基因变异的风险预测
子宫内膜异位症的基因组学研究进展远远落后于其他常见疾病。例如，在全基因组关联研究中目前发现了2型糖尿病的243个基因位点和乳腺癌的172个基因位点，这解释了约18%的疾病变异58,59。针对这些疾病的稳健的多基因风险评分具有识别高危人群的鉴别潜力（接近于高显性单基因突变的鉴别潜力）60。正在进行中的WISDOM（根据风险测定结果指导女性接受筛查，WomenInformedtoScreenonMeasuresofRisk）试验的目的是利用多基因风险评分和其他因素为女性分配适合其风险状况的乳腺癌筛查方案61。这样的风险预测目前对于子宫内膜异位症是不可行的，因为迄今在全基因组关联研究中发现的变异只能解释一小部分风险。
诊断
子宫内膜异位症仍然难以诊断。目前尚无用于检测或排除子宫内膜异位症的生物标志物62。病变大多位于腹腔内，而且体积小，这意味着腹腔镜下观察（理想情况下进行组织学验证）仍然是该疾病的诊断标准63。前文曾说明子宫内膜异位症的三种宏观外观中最常见的是腹膜浅表病变，而影像学检查几乎无法识别此类病变64。但子宫内膜瘤可以通过阴道超声或磁共振成像（MRI）可靠地识别，灵敏度和特异度超过90%64。熟练的专科医师可以通过阴道超声发现深部子宫内膜异位症和盆腔器官粘连。MRI对深部子宫内膜异位症的检出率为94%，但特异度仅为79%64。
图5.诊断子宫内膜异位症过程中面临的困难
治疗
选择子宫内膜异位症的治疗方案时，一定要考虑患者的主要症状和偏好、副作用、年龄、疾病的范围和位置、以前接受的治疗和费用。子宫内膜异位症的治疗（特别是涉及肠、膀胱、输尿管或盆腔外结构的子宫内膜异位症，以及同时有其他疼痛疾病的病例）的治疗需要多学科的专业知识14,16。不论采用哪种治疗方法，都将有约50%的子宫内膜异位症患者在5年内症状复发68。
药物治疗
子宫内膜异位病变在局部产生的芳香化酶及因此而生成的雌二醇34促使我们将芳香化酶抑制剂超说明书范围用于激素疗法对症状无效的患者，并且取得了成功71。然而，由于骨密度丢失、血管舒缩调节副作用（如潮红和潮热）以及多胎妊娠率增加，长期用药受到限制。
辅助治疗
疼痛生理学是一个动态过程，影响因素包括放大和抑制性神经网络之间的复杂相互作用，以及来自盆腔和盆腔外器官的积累周围信号造成的结果。疼痛还受到情绪、激素以及其他身体和环境因素的影响。因此，患慢性盆腔疼痛的女性应接受由妇科医师、疼痛专科医师、物理治疗师和心理学家组成的多学科团队的治疗。目前的可选治疗方案包括药物治疗（包括镇痛药、抗焦虑药、抗抑郁药和膜稳定剂）、盆腔物理疗法和认知行为疗法16。
手术治疗
切除子宫内膜瘤会对卵巢的卵泡储备产生不利影响（抗苗勒管激素水平降低和窦卵泡计数减少表明了这一点）76。对于想要保持生育力的女性而言，应该权衡手术的潜在益处和这些负面影响63。在无其他已知不孕因素的女性中，手术治疗子宫内膜异位症可提高自然妊娠率，但在接受辅助生殖技术或体外受精的女性中，手术治疗可否提高妊娠的可能性仍不清楚63,76。
治疗前景
目前，子宫内膜异位症的手术和药物治疗对相当比例的女性无效，而且即使有效，治疗也可出现并发症和其他疾病。此外，激素治疗禁用于想要怀孕的子宫内膜异位症患者。因此，为了改善以患者为中心的治疗结局，我们需要有针对子宫内膜异位症子表型的非激素治疗方法。目前有15项已注册并侧重于非激素疗法的临床试验（表S4）。为了研发有针对性的药物治疗方法，我们需要进一步了解子宫内膜异位症的发病机制，并在宏观和分子水平精准识别子表型。
目标
DisclosureformsprovidedbytheauthorsareavailablewiththefulltextofthisarticleatNEJM.org.
Dr.ZondervanreportsreceivinggrantsupportfromBayerHealthcare,MDNALifeSciences,RocheDiagnostics,VolitionRx,andEvotecLab282,andconsultingfees,paidtoherinstitution,andtravelsupportfromAbbVie;Dr.Becker,receivinggrantsupportfromBayerHealthcare,MDNALifeSciences,RocheDiagnostics,VolitionRx,andEvotecLab282,receivingconsultingfees,paidtohisinstitution,andtravelsupportfromAbbVie,servingonanadvisoryboardforandreceivingtravelsupportfromMyovant,andservingonadatamonitoringgroupforandreceivingtravelsupportfromObsEva;andDr.Missmer,receivinggrantsupport,advisoryboardfees,andtravelsupportfromAbbVie,servingonanadvisorypanelandreceivingtravelsupportfromCelmatix,andservingasacollaboratorwithOratelDiagnostics.Nootherpotentialconflictofinterestrelevanttothisarticlewasreported.
作者信息
KrinaT.Zondervan,D.Phil.,ChristianM.Becker,M.D.,andStaceyA.Missmer,Sc.D.FromtheEndometriosisCareandResearch(CaRe)Centre,NuffieldDepartmentofWomen’sandReproductiveHealth(K.T.Z.,C.M.B.),andWellcomeCentreforHumanGenetics(K.T.Z.),UniversityofOxford,JohnRadcliffeHospital,Oxford,UnitedKingdom;theDivisionofAdolescentandYoungAdultMedicine,DepartmentofMedicine,BostonChildren’sHospitalandHarvardMedicalSchool,BostonCenterforEndometriosis,BostonChildren’sHospitalandBrighamandWomen’sHospital,andtheDepartmentofEpidemiology,HarvardT.H.ChanSchoolofPublicHealth—allinBoston(S.A.M.);andtheDepartmentofObstetrics,Gynecology,andReproductiveBiology,CollegeofHumanMedicine,MichiganStateUniversity,GrandRapids(S.A.M.).AddressreprintrequeststoDr.ZondervanattheNuffieldDepartmentofWomen’sandReproductiveHealth,UniversityofOxfordWomen’sCentre,Level3,JohnRadcliffeHospital,OxfordOX39DU,UnitedKingdom,oratkrina.zondervan@whr.ox.ac.uk.
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