哪怕没有维护孝武帝皇统这一层，当刘子业的三弟晋安王刘子勋在江州称帝时，萧惠开选择支持他对抗明帝，恐怕也存了给女婿报仇的私心？
萧惠开派巴郡太守费欣寿领二千兵东下，表示支持刘子勋。但巴东人任叔儿作乱，败杀费欣寿，陕口道被封阻；萧惠开再派益州治中程法度领三千兵经梁州外出，道路又遭氐人叛军杨僧嗣阻断。
萧惠开不仅没法帮到刘子勋，甚至差点都帮不到自己了，益州本地人看萧惠开出师不利，也趁机反叛，晋原郡率先起事，其余诸郡都立即响应，最终竟然把萧惠开围困在治所成都。
成都城里只有两千守军，萧惠开觉得自己没法容错了，还把城里的本地军队都赶出了城外。
世事难预料，因为种种原因，明帝竟然逆风翻盘，刘子勋和他的弟弟们全都交代了，眼看孝武帝的皇统已经成了明日黄花，萧惠开还得思考怎么自保，眼下本地人们都想着拿他的人头给新皇帝邀功呢。
虽然兵力有限，但萧惠开每次出战都能取胜，前后斩获很多。然而，镇压他的军队越来越多，达到了十多万。
但是，徐州刺史薛安都间接救了萧惠开一命。当初薛安都因为也支持刘子勋，也害怕地表示要投降明帝，但明帝没有做好安抚工作，结果薛安都竟然带着徐州重新投靠了当初杀他全家的北魏。明帝痛定思痛，决定吸取教训，给萧惠开一条生路，派其弟抚军车骑主簿萧惠基为使者入蜀宣旨。
却是益州人急于立功，反而不让萧惠基传旨，萧惠基到了涪城就走不下去了，命部曲攻袭叛首马兴怀，氐人邵虎、郝天赐斩杀马兴怀以后投降，萧惠基才得以完成使命。
萧惠开虽然是大哥，但其实和胞弟萧惠明也有嫌隙，和其他弟弟的关系也都不好，这次萧惠基来出差，亲兄弟之间甚至一点多余的私下交流也没有。不知道这和他当初不把封地收入给族人有没有因果关系，孰因孰果。
当然明帝不在乎那么多，他在乎的是萧惠开投降了。他又派萧惠开的同宗萧宝首循水路出使慰问益州。
可是萧宝首心思不纯，想趁机立功，竟然再煽动本地人造反，于是又有二十万人进逼成都。
萧惠开只能一边组织自保，一边派心腹送信给朝廷说明情况；为免被指抗命攻击使者，还由两名心腹带着写着原委的信件前去报告朝廷。
萧惠开的手下永宁太守萧惠训（萧惠开的从兄弟）、别驾费欣业打败叛军，活捉萧宝首；他的心腹也突围成功，朝廷明白原委，于是下令把萧宝首押回京城。
泰始四年（468年），明帝召萧惠开回京。录事参军到希微因为在当地欠债近百万，遭债主追债，眼看要被强留。萧惠开和到希微根本不熟，本来完全可以不出头，但他觉得此人随我上任，却不能随我离任，丢的是我的人，于是拿出自己的六十匹马给到希微还债。
这时，萧惠开还有二千多万资财，他全都散在路上，没有带走。至于人，到希微都得带上，周颙、纪僧真等人更不可能被落下。
其实他也许觉得此行会有生命危险。明帝果然问他当初为何起兵支持刘子勋。他回答：“臣唯知逆顺，不识天命；且非臣不乱，非臣不平。”于是就这么过去了。
泰始五年（469年），萧惠开任妹夫刘休范的征北长史，南东海太守。
有一次他请假回京，正好会稽太守蔡兴宗赴任，相逢于曲阿。本来两人名位相当，也有旧交，但明帝和刘子勋相争时，蔡兴宗是明帝这边的大功臣，此番相见，未免尴尬。于是萧惠开命令手下不要回答蔡兴宗这边的任何问题。
于是当蔡兴宗看到很多大船路过，好奇之下派人去问到底是谁时，萧惠开手下的二三百人都低着头装聋哑人，就是不回答。他们实在是怕萧惠开啊。
不久，萧惠开转皇弟晋平王刘休祐骠骑长史、南郡太守，但没有上任。泰始六年（470年）转任少府，加给事中。
萧惠开向来性格刚烈，觉得自己不得志，把寺内所住斋前以前种得好好的花草都铲除了，另外种白杨。他对人说：“人生不得行胸怀，虽寿百岁，犹为夭也。”于是发病吐血。
他终究无法用自己希望的方式过完这一生，至少他自己这么认为。又除授皇弟巴陵王刘休若的征西长史、宁朔将军、南郡太守，未上任。
泰始七年（471年），萧惠开去世，享年才四十九岁。想到曾被他苛责的老部下纪僧真仍然尽心侍奉，他叹道，我死后，纪僧真必定可以富贵。
萧惠开还看好萧惠训的儿子萧琛，说他必兴自家门宗。
不过其实，昌大萧家门宗的另有其人，而且这个人萧惠开也认识，也赏识。
他任少府时，说：“当初曹操为洛阳北部尉时，人们就服他的英明。我现在看萧建康，比曹操还厉害。”
萧建康，就是当时的有能干名声的建康令，晋兴县五等男萧道成！
先前大明年间，萧惠开和老朋友周朗曾经和袁粲同车而行，正逢大桁开，就停车说话。萧惠开取镜自照，说：“无年可仕。”周朗执镜良久，说：“视死如归。”袁粲最后说：“当至三公而不终也。”
周朗何以视死如归？因为他早就因为忤逆孝武帝而被孝武帝流放再补刀了。
袁粲最后为什么不得善终？因为萧道成夺权了。
至于后来萧道成做了什么，朋友们大概都知道了；在萧惠开的临终指点下，纪僧真也投靠了萧道成，成为了萧道成改朝换代的重要助手。