二:PD-1全称程序性死亡受体1,英文名字为ProgrammedDeath1,是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-L1抑制剂工作原理PD-L1全称程序性死亡受体-配体1,英文名字ProgrammedCellDeath-Ligand1,是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡-配体1(PD-L1)结合,可以传导抑制性的信号,减低T细胞的增生。
四:CD19是过继细胞治疗的理想肿瘤靶点,因为其主要脱靶效应是清除了人体中的B淋巴细胞,而其固有的功能产物可以通过每月注射免疫球蛋白来进行补救。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在全球范围内迅速发展,可在临床试验网站中查询到中国目前临床试验数目已经超过美国(图1)。目前,涉及使用CD19靶向的CAR-T细胞的研究占据了CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的大量临床研究,占所有试验的近70%(图2)。然而,在大约一半的血液恶性肿瘤中,CD19靶点却不起作用,一些患者还会对CD19-CAR-T产生耐药性。
除CD19之外的有应用价值的针对恶性B细胞肿瘤的临床前和临床靶标还包括CD22、CD20,ROR1,CD37和多发性骨髓瘤,kappa轻链,CD138、BCMA,SLAMF7,CD38、整合素β7。CD20是一种B细胞特异性抗原,存在于多种淋巴恶性肿瘤中。基于CD20的CAR-T细胞或者与CD19组成的双特异抗体CAR在ALL和CLL的细胞和动物模型中均已经显示出很好的疗效。酪氨酸激酶受体(Receptortyrosinekinase)存在于恶性实体肿瘤和恶性血液肿瘤的细胞表面,正常成人组织的表达水平则很低,例如orphanreceptor1(ROR1)。单CAR和基于双特异性抗体T细胞增强(BiTE)的ROR1疗法已经在B细胞恶性肿瘤和实体肿瘤细胞系显示了疗效,以及在免疫健全的灵长类动物模型中证明了其安全性。然而,一项研究对这种抗原的安全性提出了一些质疑。有研究者研究表明,ROR1-CAR-T细胞(与小鼠激酶受体存在交叉反应)在小鼠肺部积聚并激活。并且人类肺组织中也显示出显著水平的ROR1表达。
PCSK9是近年发现的有巨大研究和应用空间的降学脂靶点;
靶点汇总:
可降解酶汇总:
六:中国癌症统计:
八:常见癌症疾病简介
原发性肺癌,可以分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),各自约占80%到20%左右;
三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,TNBC;
胃癌(gastriccarcinoma)SC是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤,在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位,胃癌发病有明显的地域性差别,在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。好发年龄在50岁以上,男女发病率之比为2:1。由于饮食结构的改变、工作压力增大以及幽门螺杆菌的感染等原因,使得胃癌呈现年轻化倾向。
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上,因此,通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万,列男性恶性肿瘤发病率的第6位。
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤,好发于直肠与乙状结肠交界处,以40~50岁年龄组发病率最高,男女之比为2~3:1。发病率占胃肠道肿瘤的第3位。
胃或胃食管连接部癌(GC/GEJC)是全球癌症死亡的第三大常见原因,发病率居第4位,其中63%表现为局部晚期或转移性疾病。
胆道肿瘤(BTC)多发于肝内、肝门周和胆道远端上皮细胞,主要包括胆囊癌(GBC)和胆管癌(CCA)。
1、微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI)是什么?
微卫星是一段DNA序列,指分布在人类基因组中的简单重复序列,是一类呈高度多态性的遗传标记,可用于遗传性疾病的连锁分析和基因诊断。微卫星不稳定性(MSI)是指微卫星在DNA复制时发生错误,出现插入或缺失突变引起的微卫星重复单位的数目改变。最早发现于结直肠癌,也可发生于胃癌、子宫内膜癌等。
2、微卫星不稳定性(MSI)和错配修复蛋白(MMR)有什么关系?
错配修复(Mismatchrepair,MMR)基因,其具有修复DNA碱基错配的功能,可维持基因组的稳定性和降低自发性突变的概率,是生物进化的保卫者。
当机体出现微卫星不稳定性(MSI)时,错配修复蛋白(Mismatchrepair,MMR)可修复上述错误,在错配修复蛋白功能正常(proficiencyofMMR,pMMR)的情况下,发生不稳定的微卫星会被修复,保持微卫星稳定(microsatellitestability,MSS)的状态;但是,当错配修复蛋白缺失(deficiencyofMMR,dMMR)时,微卫星不稳定的现象得不到修复,逐步积累到一定程度,则形成了高度微卫星不稳定(MSI-high,MSI-H)。
可以粗略地认为,pMMR≈MSS,dMMR≈MSI-H。但由于检测手段以及其他因素,导致二者并不完全等同。
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。HCC指的是肝细胞性肝癌,肝癌有很多种包括肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌以及很少见的肝癌等等,普通肝癌应该就是平时的肝细胞性肝癌,因为肝细胞性肝癌比较多见,大约占肝癌90%左右,胆管细胞性肝癌相对比较少。
膀胱癌GC是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位,而在西方其发病率仅次于前列腺癌,居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万,列恶性肿瘤发病率的第9位。
胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。