人工智能赋能mRNA疫苗和药物开发

2023年5月2日，斯微（上海）生物科技股份有限公司（以下简称：斯微生物）和百度美国研究院（以下简称：百度美研）、俄勒冈州立大学、罗切斯特大学合作在国际顶级学术期刊Nature发表题为《AlgorithmforOptimizedmRNADesignImprovesStabilityandImmunogenicity》的研究论文。

值得一提的是，鉴于这篇论文对生物医学的重要性，Nature杂志决定在正式排版之前先将预览版快车道上线(acceleratedarticlepreview)，此前只有极少数Nature论文(如AlphaGo和AlphaFold2)获得了快车道上线。这也是AI应用于mRNA领域的首篇CNS主刊论文，不仅具有引领国内mRNA技术赶超世界水平的重要战略意义，也极大地促进了AI和生命科学领域相互赋能、融合，为缩短新药研发的周期、降低新药研发的成本，提高医疗诊断的准确性和效率做出积极贡献。

近年来，人工智能(AI)赋能生物医药领域高质量发展，加速推进新药研发的进程。mRNA疫苗和药物在疫情中展现了独特的技术优势，但mRNA疫苗分子非常“脆弱”，稳定性低，很容易在细胞内降解，不能持续编码抗原。为了解决这个问题，百度美研开发了专门用于设计优化mRNA序列的高效AI算法LinearDesign，并邀请斯微生物对此算法进行生物实验验证。该算法将自然语言处理领域中的“latticeparsing”概念拓展到计算生物领域，能够迅速设计出更稳定更有效的mRNA序列。

图1.LinearDesign算法用于mRNA序列优化设计原理概览。以编码新冠病毒spike蛋白的mRNA为例，LinearDesign基于两个主要目标进行优化：提升mRNA序列的密码子偏好性和提升mRNA分子的稳定性。

基于LinearDesign的mRNA序列在稳定性、蛋白表达和免疫原性等方面明显优于传统算法设计的基准序列。计算机模拟表明，使用这种新算法仅需11分钟就能设计出最优的mRNA序列，理论上可以改善候选mRNA疫苗的稳定性和蛋白表达。

图2.LinearDesign算法设计的新冠mRNA疫苗的体内外验证。通过一系列的体外体内实验验证发现，LinearDesign设计的序列相较于其他设计平台优化的序列具有更好的稳定性以及蛋白表达量，同时展现出更优的体内的抗体滴度以及细胞免疫水平。

斯微生物完成了这种高效算法在新冠病毒mRNA疫苗分子设计上的生物学验证。结果显示，在稳定性、蛋白质表达水平以及免疫原性等多个衡量疫苗的重要指标上，通过这种算法设计的新冠疫苗序列优于传统方法设计的基准序列;疫苗序列结合抗体滴度和中和抗体滴度(疫苗保护力最重要的两个指标)分别是传统基准序列的128倍和20倍。除了新冠mRNA疫苗之外，该算法也于水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus,VZV)疫苗管线上进行了验证，结果表明LinearDesign优化后的VZV疫苗mRNA序列展现了更高的稳定性以及抗原表达量，同时在小鼠体内引起的免疫反应水平更高。这两项的实验验证充分表明了LinearDesign算法在编码不同蛋白的mRNA序列设计上的适用性，为传染病、肿瘤以及罕见病在内的各种mRNA疫苗或药物管线的序列优化设计提供更优的思路。