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2022.05.13
作者：招商银行研究院战略客户部
■研发端：创新药进入收获期，但同质化研发较为严重。创新药研发进入收获期，IND和获批上市数量均创新高。随着我国创新研发质量不断提升，licenseout重磅品种频出。同时，研发出海初见成效，多个国产创新药获得FDA认可。从费用端来看，企业创新研发热情高涨，研发投入持续加大。但是国内创新药存在同质化研发较多的问题，导致市场竞争过度激烈。
■销售端：创新药营收增长迅速，但中短期竞争激烈。随着国内创新药获批上市数量提升，创新药销售收入不断增加，部分企业已经进入收获期。医保谈判助力创新药销售加速，但在医保控费和药品市场竞争激烈的双重压力下，降价幅度相对较大，整体市场竞争激烈。随着核心产品上市，部分Biotech已在转型中，商业化能力成为核心竞争点。从药品种类来看，由于国内支付能力和方式和欧美市场存在差异，近年来受到推崇的基因/细胞疗法中短期内在国内仍是小众药物。
■政策端：监管机构对于药物创新性和优效性要求增加，研发难度加大。国内来看，临床指导原则出台，me-too药物研发受阻，创新药研发难度和风险提高。此外，“十四五”医药工业规化出台，推动创新驱动转型。海外端，FDA对于国际多中心临床要求严格，国产创新药出海道阻且长。
■投资端：二级市场冷淡引发一级市场热度降低。二级市场生物医药指数持续下跌，市场情绪较弱。而且港股IPO逐步融资遇冷，A+H股中创新药企频繁破发。此外，美股“预摘牌”风险，促使二级市场波动进一步加大。二级市场情绪也逐步传导到一级市场，导致创新药投资增速下降，短期市场仍处观望当中。
■支付端：短期医保支付压力大导致创新药市场承压。医保作为我国医疗核心支付方式短期内不会改变，人口老龄化加大医保支付压力，而且随着国家对于中药的重视和防疫的影响，医保资金的压力持续加大。短期内，创新支付方式仍未出现较大进展，单纯依靠医保支付导致创新药市场承压。
■银行业务。（本段有删节，招商银行各部如需报告原文，请以文末联系方式联系招商银行研究院）。
■风险提示。创新药研发进度不及预期；创新药销售情况不及预期；监管政策进一步收紧，临床速度减慢；资本市场环境较差，企业现金流紧张；美股“中概股”退市风险超预期。
正文
研发端：创新药进入收获期，但同质化研发较为严重
1.1创新药研发进入收获期，IND和获批上市数量均创新高
2015年后，随着加入国际ICH、MAH、优先审评等一系列国内新药审评政策的逐步推进和资本的推动，国产创新药研发进入快车道。国产创新药临床申请数逐年增高，2021国产创新药IND数量同比增长104%，创近年新高。从药物种类来看，随着生物药近年来在全球市场的爆发增长以及国内药企技术水平不断提升，虽然国产创新药临床申请数量中化学药仍占据绝对优势，但年2020后，生物创新药IND增速每年保持100%以上增速，热度明显。
图1：2016-2021创新药IND数量
备注：以药品申请号统计
图2：2016-2021国产创新药上市情况
备注：以药物商品名统计，不包括中药、疫苗
同时，国产创新药也进入上市收获期，21年20国产创新药（不含中药、疫苗）共上市44个，同比增长175.0%。21年20获批的国产创新药总数已经超过前五年的总和。具体来说，21年20获批上市国产1类新药共32个，同比增长128.6%，2类新药12个，同比增长500.0%。而从药品分类来说，21年20获批上市的国产化学新药共33个，同比增长120.0%，生物制品新药共11个，超过2016-年2020总和的22.2%。可以说，21年20我国的创新药研发成果从数量上已经进入快速增长期，尤其是技术要求相对较高的生物创新药，21年20取得井喷式突破。随着国产创新药IND数量持续增长，我国国产新药获批上市数量仍将保持持续增长。
图3：2016-2021国产1类和2类新药上市对比
备注：以药物商品名统计，不包括疫苗
图4：2016-2021国产化学新药和生物新药上市对比
1.2创新研发质量不断提升，licenseout重磅品种频出，研发出海初见成效
图5：2016-2021国产创新药licenseout数目
图6：2016-2021国产创新药licenseout价格
表1：21年20国内药企licenseout交易情况
海外端，自2018年开始，已经有超过20个国产创新药获得FDA“快速通道”认证，超过10个国产创新药取得了FDA“突破性疗法”认证，多个药品取得FDA“孤儿药”认证。而百济神州的泽布替尼和传奇生物的西达基奥仑赛注射液均在FDA获批上市，表明中国创新药出海战略初见成效。
1.3研发投入持续加大，企业创新研发热情高涨
研发费用端，随着国内仿制药企逐步转型和Biotech企业崭露头角，上市公司研发费用逐年增长，研发占比逐年快速增长。传统药企方面，除信立泰、海正药业以外，2019-21年20内均加大研发投入力度且年复合增速超过10%。以恒瑞药业为例，虽然企业短期内由于集采和创新药医保谈判价格下降幅度较大等原因导致营收和利润端受到较大影响，但是为了渡过转型阵痛期，企业研发投资仍保持20%以上的增速，21年20研发投入已经超过62亿元，研发占比达23.95%，与全球头部生物医药企业研发费用占比接近。
而对于创新药企来说，由于近年来融资端较为顺利，企业研发进展推动较快，研发管线中部分进入II/III期，临床研发费用增长较块。此外，由于近年来国内企业对于创新药出海较为看重，很多企业开展了全球多中心临床试验，导致研发费用大幅增长。以百济神州为例，21年20研发费用投入已经超过93亿元。短期内，随着企业竞争加速，主观上来说，企业对于核心创新产品快速上市需求强烈，难以主动裁减费用。因此，研发费用仍将处于增长期。
图7：2019-2021部分仿创药企研发费用和占比
图8：2019-2021部分上市创新药企研发费用
1.4创新药同质化研发较多，竞争激烈
年2020国内临床登记数量的TOP10靶点及试验分期也表明，国内同靶点创新药很多还集中在临床I/II期，随着临床进度的继续推近，国内创新药同质化研发可能会进展到同质化上市，不仅对于临床资源会产生浪费，也会进一步削弱已上市创新药的市场空间。
图9：年2020国内药物TOP10靶点和适应症领域分布
图10：年2020国内临床登记数量的前十位靶点及试验分期
销售端：创新药营收增长迅速，但中短期竞争激烈
2.1创新药销售收入不断增加，部分企业进入收获期
我国医药市场长期以仿制药和过专利原研药为主，而创新药则长期处于研发投入少、获批上市品类少、销售基数低的状况，因此随着2015年医改后各类创新药持续获批，带来营收持续增长。整体来看，年2020国内市场创新药占比已经从2018年的5%提升至8%。而从国内医改后获批的国产一类新药来看，21年20销售额已经达到263.2亿元，同比增长52.5%，更是2017年该类新药销售额的1133倍。
图11：2018-2020中国医院渠道药品结构
图12：2016年后获批的国产1类新药销售
备注：以图3中的一类新药品种为统计基础
此外，随着两票制，仿制药集采等多项政策，仿制药企纷纷转型，以恒瑞、先声、豪森、复星、石药为代表的老牌仿制药企均有核心创新产品上市，而且创新产品在企业营收占比也已经逐步提升。其中，豪森药业21年20创新药销售占比已经从年2020的18%提升至42.3%，先声制药21年20创新药营收占比更是高达62.4%。而恒瑞医药21年20创新药营收占比也超过了40%。
而对于Biotech企业来说，随着核心创新药品获批上市进入商业化阶段，销售收入逐年上涨。其中，百济神州、信达生物受益于优秀的销售策略，21年20销售收入均超过40亿元，同比增长均超过60%。21年20，随着国产一类创新药上市迎来收获期，康宁杰瑞、康方生物、荣昌生物、诺诚健华、亚盛医药等Biotech企业均迎来了营收突破，未来的挑战在于创新药的营收如何迅速放量，从而达到企业的业绩盈利。
图13：部分Biotech2019-21年20销售收入
2.2医保谈判助力创新药销售加速，但降价幅度相对较大
我国医保目录长期存在调整期限过长、与临床用药需求脱节、创新药品无法及时进入目录等问题限制创新药品放量。从2017年人社部提出建立医保目录年度动态调整机制，再到2018年医保局正式成立后，每年通过国家谈判进入医保名单的药物数量明显增长。其中，21年20，国家医保谈判，117种纳入谈判范围的药品有94种药品谈判成功，谈判成功率达80.34%，创近四年谈判成功率新高。此外，在67种谈判成功的目录外独家药品中，有66种为去年上市的药品，新药纳入率达99%。
纳入医保可以助力国产创新药迅速放量助力销售，以阿帕替尼、安罗替尼、依达拉奉右莰醇和信迪利单抗为代表的国产创新药均受益于此。因此，每年医保谈判也是国产创新药品种全力争取的环节。
但是由于医保在我国药品销售中的核心地位以及医保本身控费需求，近年来，随着国产创新药逐步获批，同类药物增多带来的医保谈判强势。2017年后，医保谈判平均降幅逐年升高，并在21年20达到平均降价幅度近年来的最高值。同时，随着产品本身竞争格局的变化，医保谈判价格降幅较大叠加入院难等一系列问题，使得一些创新产品销售呈现“叫卖不叫作”的现象，包括恒瑞的卡瑞利珠单抗和君实的特瑞普利单抗均出现此类难题。以卡瑞利珠单抗为例，上市第一年销售额就接近50亿，但随着医保谈判后价格降低85%，虽然销售量同比增长360.77%，但销售额仍然同比有所下降。因此，国产创新药的国内商业化道路仍存极大挑战。
图14：2017-21年20国内医保谈判情况
图15：部分国产创新药进入医保后销售额/亿元
2.3Biotech转型中，商业化能力成为核心竞争点
随着核心创新产品上市，Biotech企业转型Bio-Pharma的竞赛也拉开帷幕。同类产品研发速度较块，虽然可以使得企业取得先发优势，但如果研发速度差距相对不大，医保准入、靶点选择和商业化拓展则成为Biotech企业商业化竞争的核心点。
图16：国内PD-1近三年销售额/亿元
图17：中美CAR-T产品销售额/亿美元
2.4基因/细胞疗法中短期内在国内仍是小众药物
政策端：监管机构对于药物创新性和优效性要求增加，研发难度加大
3.1国内：临床指导原则出台，me-too药物研发受阻，创新药研发难度和风险提高
由于国内创新药行业同质化研究的问题不断突出，为了引导企业创新发展，避免临床资源的浪费，21年207月，CDE出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（征求意见稿）并于11月正式发布。围绕研发立题、临床试验设计等维度，从患者需求的角度出发，对抗肿瘤药物的临床研发提出建议，以期指导申请人在研发过程中，落实以临床价值为导向，患者为核心的研发理念，为促进抗肿瘤药物科学有序的开发提供重要参考。
随着《指导原则》的正式执行，短期来看将加大药企对于新药开发的难度，传统的me-too、甚至说me-worse药物失去了研发的价值，打击了“伪创新”，也是对我国创新药前期研发中的fastfollow模式提出了更高的要求。短期内可能会使得部分药品最终上市折戟，创新药研发风险提升。而从中长期来看，在《指导原则》的指引下，创新药行业“产能”有望逐步出清，减少同质化竞争，引导行业资本、技术、临床资源向头部创新型企业集中，最终加强行业的集中度。
3.2国内：“十四五”医药工业规化出台，推动创新驱动转型
《指导原则》之外，2022年1月30日，工业和信息化部、国家发展改革委、科技部等九部门联合发布《“十四五”医药工业发展规化》。提出“十四五”期间推动医药工业创新转型、实现高质量发展的重要任务，也进一步提出了我国创新药的发展方向。
3.3海外：FDA对于国际多中心临床要求严格，国产创新药出海道阻且长
国内创新药研发速度和技术能力快速发展，FDA对于中国“创新”的开放态度，激发了创新药企“研发出海”的动力。同时，由于国内创新药销售市场相比欧美仍然存在药品价格低，消费能力较差等原因，创新药出海也成了创新药企寻求企业发展的必经之路。自2019年，百济神州的泽布替尼首次通过FDA上市申请后，国内目前已有多种产品获得FDA“孤儿药”“快速通道”“突破性疗法”认证，创新药出海异常热闹。
虽然随着中国加入ICH，中国的临床数据进一步得到国际认可，但是在中国创新药企高水平同质化竞争的当下，许多创新药企希望通过国内临床数据加快出海进度的想法并无法实现。对比2022年国产创新药FDA上市申请和百济神州泽布替尼最终上市的情况可以看出，FDA对于国际多中心临床数据的要求不会放松。而且相比于CDE来说，FDA更看重药品的疗效，药品价格并不在FDA的考量范围内。对于产品关键临床试验入组前已经有标准疗法获批的药物，FDA需要企业针对标准疗法展开“头对头”临床试验以证明优效型。因此，同一适应症的相同靶点在FDA上市多个药物的可能性较低。考虑到国际多中心临床的研发费用和FDA对药品优效性的要求，国产创新药出海之路道阻且长。
表3：2022年国产创新药FDA上市申请结果
投资端：二级市场冷淡引发一级市场热度降低
4.1二级市场生物医药指数持续下跌，市场情绪较弱
从21年201月至今，申万医药生物指数下跌27.6%，恒生医疗指数下跌49.4%，而同期沪深300指数和恒生指数则分别下降23.8%和23.2%，生物医药行业跌幅远高于市场。而在21年20上半年，医药指数在市场中热度仍处于高位，核心转折点在于21年207月CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（征求意见稿），意见稿表明今后临床研究审批趋严，市场热度逐渐冷却。从21年207月至今，申万医药生物指数下跌34.9%，恒生医疗指数下跌58.6%，而同期沪深300指数和恒生指数则分别下降23.2%和26.8%。经历了大半年的下跌后，生物医药行业，尤其是创新药投资情绪已经落入冰点。
图18：二级市场生物医药指数21年201月至今走势
备注：数据截至2022年4月30日
4.2港股IPO融资遇冷，A+H股创新药企频繁破发
港股18A和科创板给予了未盈利的创新药企更多上市融资的机会，也带来创新药市场的高景气度。科创板中，2019年至今，生物医药企业的总融资额和平均融资额仍在逐年上升。但是港股方面较为明显，21年20已经成为18A企业融资的转折点。虽然由于IPO企业数量增加使得总融资额仅降低了6.9%，但平均募资额降低了34.4%，IPO募资难度加大。2022年IPO募资难度则更加极致。而科创板方面，虽然在上交所的支持下，生物医药企业融资情况仍然持续向好，但是海和药业的IPO遇阻还是表明了证监会对于创新药企自身研发能力的重视，单纯licensein模式的企业IPO较为艰难。
图19：2019-2022至今科创板生物医药企业IPO融资情况
图20：2019-2021港股18A公司IPO融资情况
而从科创板生物医药企业和港股18A公司首日收盘价格更能说明二级市场情绪低落。从21年20下半年，A股科创板首次出现当日破发至今，生物医药企业上市当日破发比例持续增加，主要以未盈利的创新药企业为主，而港股21年20超半数18A企业当天破发，2022年由于只有两家18A企业上市且发行定价较低，才暂未当天破发。
图21：2019-2021A股科创板生物医药企业发行数量和首日价格
图22：2019-2021港股18A企业发行数量和首日价格
4.3美股“预摘牌”风险，促使二级市场波动加大
4.4二级市场情绪带动一级市场投资增速下降，短期市场仍处观望
随着创新药二级市场趋弱，行业估值下降，创新药企IPO破发常态化的影响，二级市场遇冷也逐步传导向一级市场投资。据医药魔方数据统计，不同于年2020的火热，国内创新药投融资金额21年20同比下降11%。而从投资轮次来看，早期投资相对较多，一级投资情绪更倾向布局新技术新机制。
根据目前一级市场调研来看，由于创新药企IPO破发频繁，市场已经存在IPO轮估值低于pre-IPO估值情况。CDE《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的发布使得药物临床研发周期和难度有可能增加，叠加创新药商业化难度大的问题，一级市场对于2022年创新药行业投资更为谨慎，短期缺乏盈利能力的企业融资难度加剧。
表4：国内医疗领域子行业投融资涨幅
表5：国内医疗领域投融资阶段
支付端：短期医保支付压力大导致创新药市场承压
我国已经迈入人口老龄化社会，一方面65岁及以上人口占比不断增长。另一方面，随着我国人均可支配收入的增加，居民健康消费升级，医疗和药品支出势必会长期增加，而创新药也将成为长期高景气的子行业。
图23：我国人口老龄化趋势
图24：新生儿人数及出生率
但医保作为我国医疗核心支付方式短期内不会改变，随着人口老龄化和我国新生儿人口数量及出生率锐减，我国老龄化趋势将不断严重。人口老龄化势必加剧医保支付压力，而新生人口的减少则会对我国医保总额长期产生负面影响，长期医保压力增大。
2018年后，我国医保收入增速低于医保支出增速。虽然通过仿制药集采、国家医保谈判等方式降低创新药价格，降低医保支出压力。但是，由于老龄化造成的医保支付压力仍在。而且随着国家层面对中药的重视以及疫情防控对于医保的压力，本身希望通过“腾笼换鸟”留给创新药的空间并不算太大。而21年20医保累计结余保持两位数增长也主要是因为疫情带来的财政补贴，只能缓解短期压力。
图25：2008-21年20我国医保收入、支出和结余情况
从国内医疗支付体系来看，我国政府医保覆盖占比仍超过50%，虽然随着经济的发展，民众可支付能力有所提升，可以通过人群消费升级带来创新药营收增长。但是创新药本身研发投入大，药价较高，而国人贫富差距较大的问题，使得单纯依靠个人支付的方式无法为创新药赢得更多空间。对比欧美国家，创新药销售占比高主要是依靠商业保险，而我国商保发展缓慢，虽然各地已经在尝试“惠民保”等多种方式，但覆盖率依然较低，短期仍不能给予创新药足够空间。长期来看，我国的创新药市场还需要依靠更多的创新支付方式。
图26：2000-2018国内医药支付中各类资金占比
行业未来趋势和业务机会
6.1行业趋势
创新药行业经历了前期的快速发展后已经取得明显收获，但是也由于前期的迅速发展，短期来看，同质化研发带来的问题逐步体现，无论从研发、销售、政策、资本和支付方面均进入了调整期。目前对于企业的创新研发方向、能力、商业化发展和企业现金流均提出了明显要求。我们认为，短期内，国内的的创新药发展可能会出现以下趋势：
●企业研发靶点前移，增强原始创新性，探索新药物形式和新技术，但是研发风险也会相应增加。
●国内制药企业间商业合作更加频繁，Biotech企业核心产品商业化可能更多与成熟企业合作。譬如信达生物、百济神州等商业化能力建设较好的Bio-Pharma企业可能也会成为Biotech企业的合作对象。
●基因治疗/细胞治疗短期在国内仍是小众疗法，未来企业发展还得依靠海外市场发力。
●国内外监管机构对于药品优效性的要求不断提升，对于一些竞争较为激励的靶点和适应症，研发的周期可能加长，研发难度可能加大。而对于企业来说，为了寻求长期发展，研发投入应该还会持续保持增长。在融资相对较差的趋势下，企业现金流成为核心考量因素。如果企业现金流出现问题可能会加速行业并购趋势。
6.2业务机会
(本段有删节，招商银行各部如需报告原文，请以文末联系方式联系招商银行研究院）
风险提示
创新药研发进度不及预期。现阶段政策、资本等对于原创新药、新技术的推崇，会促使企业研发靶点前移，增强原始创新性，但是研发风险也会相应增加，创新药研发进度不及预期或者失败的可能性加大。
创新药销售情况不及预期。一方面，短期内医保仍是我国的核心支付方，由于医保本身的控费需求，导致医保谈判降价可能超过预期。另一方面，由于国内创新药内卷的趋势，同类产品上市较多也会使得过度竞争导致销售不及预期的可能。
监管政策进一步收紧，临床速度减慢。CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》后，创新药本身的差异性和优效性都需要有所体现。监管收严也会导致临床研发进度减慢，临床周期拉长。此外，对于准备在美国获批上市的创新药来说，FDA对于国际多中心临床的要求趋严，以及对于药物临床优效性的要求更加严格，可能也会导致临床速度减慢，周期拉长。
资本市场环境较差，企业现金流紧张。由于目前一二级市场环境较差，而创新药本就属于技术和资金推动型行业，大部分Biotech企业目前缺乏自身造血能力，融资难度较大，可能会导致企业现金流紧张，而从推慢药物研发进度，甚至需要裁减人员和相应管线，未来盈利能力不确定性增加。
美股“中概股”退市风险超预期。美国证券交易委员会已经将百济神州、再鼎医药、和黄药业、天演药业等企业纳入预摘牌名单。如果一旦摘牌或者退市风险超预期，会导致上市企业自身需要回购股票私有化或者影响港股和A股中Biotech企业的估值，从而进一度导致市场情绪低落。
-END-
本期作者
吴凡招商银行研究院行业研究员
wf0215@cmbchina.com
张晓鸿医养行业战略客户部客户经理
zhang_xiaohong@cmbchina.com
1、本报告为招商银行研究院已发布报告的公开版本，报告内容均为原创。