ADC联合免疫治疗方案再添新证！T-DXd联合帕博利珠单抗在HER2过表达NSCLC患者初步显示良好疗效与安全性
2024年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMOIO）于12月11日至13日在瑞士日内瓦隆重召开。大会汇聚了世界各地的顶尖专家，共同探讨肿瘤免疫学领域的最新研究与进展。
近年来，HER2突变已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的关键治疗靶点，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为该领域首个获批的抗体药物偶联物（ADC），开启了HER2突变NSCLC治疗新篇章。不仅如此，多项研究已证实HER2过表达NSCLC患者能够从T-DXd治疗中获益。此次ESMOIO大会上，一项开放标签、Ib期临床研究（DS8201-A-U106，NCT04042701）初步探索了T-DXd和帕博利珠单抗（PEM）联合治疗方案对于初治HER2表达（HER2E）或HER2突变（HER2m）NSCLC患者的疗效与安全性[1]。研究结果为T-DXd联合免疫治疗策略在HER2突变或过表达NSCLC人群中的进一步探索提供了重要证据。值此契机，医学界特邀中国医学科学院肿瘤医院山西医院段建春教授就研究内容进行深入解读，并就NSCLC热点前沿话题进行探讨。
研究关键信息
背景及目的
在过去几年中，HER2靶点在NSCLC患者中逐渐受到重视，尤其是在接受过系统治疗的患者群体中。HER2突变不仅影响肿瘤的生物学特性，还可能为特定的治疗策略提供了靶向基础。近年来，有研究表明，靶向HER2治疗与免疫检查点抑制剂结合可能发挥协同作用，有助于诱导肿瘤细胞死亡和提升肿瘤免疫原性[2]。
研究方法
DS8201-A-U106是一项开放标签、1b期临床研究。研究第一部分确定了T-DXd+PEM的扩展推荐剂量（RDE）。第二部分中，患者被分配到队列三[HER2E；免疫组化（IHC）1+，2+或3+]或队列四（HER2m）。研究主要终点是独立中心审查（ICR）评估的确认客观缓解率（cORR）。
图1研究设计流程图
研究关键结果
图2ICR评估的疗效结局
表1安全性数据
研究结论
T-DXd联合PEM在未接受过免疫治疗的HER2E（含过表达）或HER2mNSCLC患者中显示了初步的抗肿瘤活性。初步安全性结果与每种药物已知的安全性特征一致，且总体上可管理。但未来仍需进一步的研究和更大规模数据集来验证这些发现。
专家解读
段建春教授
HER2是ERBB/HER家族中的一种跨膜酪氨酸激酶受体，能够形成同源或异源二聚体而活化[3]。这一过程通过PI3K/AKT和MAPK等细胞内信号传导通路启动，推动肿瘤发生及其进展。HER2的变异形式主要包括突变、扩增和蛋白过表达，其在NSCLC中的发生率分别约为4%、10%-20%以及6%-35%[4]。特别值得注意的是，HER2突变已被确认是NSCLC中的驱动基因突变，并且它在疾病的预测和预后评估中扮演着重要角色。
既往DESTINY-Lung系列研究已经证实了T-DXd在HER2突变NSCLC患者中的卓越疗效和良好安全性。DESTINY-Lung02（DL02）是一项全球多中心II期临床研究[5]，针对HER2突变的晚期经治NSCLC患者，确认了T-DXd的推荐剂量为5.4mg/kg。结果表明，5.4mg/kg的剂量与6.4mg/kg相比，疗效相当，但前者安全性更佳。具体而言，5.4mg/kg组cORR为50%，中位PFS达10个月。此外，桥接试验DESTINY-Lung05（DL05）结果显示[6]，中国患者的获益趋势与全球人群保持一致，ICR评估确认的ORR达58.3%，12个月PFS率为55.1%。
2024版CSCONSCLC指南中，T-DXd被列为II级推荐，适用于晚期经治HER2突变NSCLC的后线治疗。同时，基于DL02和DL05研究，继2月4日获得CDE优先审评之后，NMPA于今年10月9日正式批准T-DXd单药用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。作为肺癌领域首个获批的ADC药物，T-DXd重新定义了HER2突变NSCLC的治疗模式。
02、经FDA批准，T-DXd适应症扩展至HER2过表达实体瘤，为HER2过表达NSCLC患者提供新的治疗选择
基于DL01研究成果，NCCNNSCLC临床实践指南[8]推荐T-DXd作为HER2过表达（IHC3+）晚期NSCLC的二线治疗方案（无论既往是否接受过免疫治疗）。同时，基于DL01以及DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02两项研究，FDA已于2024年4月5日正式批准了T-DXd用于HER2阳性（IHC3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）成人患者的适应症。
03、DESTINY-Lung03研究创造佳绩，进一步证实了德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC治疗中的重要价值
DESTINY-Lung03（DL03）研究是一项开放标签、多中心、1b期临床试验，旨在评估T-DXd单药或联合疗法在HER2过表达晚期NSCLC患者中的疗效。2024年WCLC大会报告了DL03研究第一部分中T-DXd单药（1D队列）治疗的疗效和安全性数据[9]。共36名HER2过表达NSCLC患者接受了T-DXd5.4mg/kg治疗。
疗效数据显示，cORR为44.4%，12周疾病控制率（DCR）为77.8%，中位DoR为11.0个月，显示出持续且深度的疾病缓解。中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月，总体生存获益良好。探索性分析也显示，在IHC2+/3+或既往是否接受EGFRTKI治疗的不同亚组，均观察到与总人群一致的获益趋势。
总之，T-DXd在既往接受过治疗的晚期或转移性HER2过表达NSCLC患者中展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，与DL01研究结果一致。总体安全性可控可管理，未发现新的安全性信号。研究结果进一步肯定了T-DXd在HER2过表达NSCLC中的应用前景。此外，DL03研究仍在进行之中，其中第3部分和第4部分旨在评估T-DXd联合方案的疗效，或将为评估未来治疗策略中的单药与联合治疗提供重要参考。
04、DS8201-A-U106研究进一步验证了T-DXd在HER2过表达NSCLC中的广阔应用潜力，也为联合方案的进一步优化探索提供重要参考
此次ESMOIO上公布的DS8201-A-U106研究同样证明了T-DXd联合PEM在未接受过免疫治疗的HER2E（含过表达）NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，展现了T-DXd联合免疫治疗方案的广泛应用潜力。展望未来，T-DXd有望在多种联合治疗方案中扮演关键核心角色。随着针对HER2的研究不断深入，新的联合疗法、创新药物以及合理的治疗组合将不断出现，为患者提供更多治疗选择和更好的生存获益。临床实践中，我们期待着T-DXd能够与其他新兴疗法形成合力，推动NSCLC领域的变革，并在未来的临床探讨与实践中，通过持续的创新与合作，持续引领NSCLC的精准治疗新时代。
专家简介
主任医师肿瘤学博士博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任
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参考文献：
[1]AntoineI.,BenjaminB.,HosseinB.etal.Trastuzumabderuxtecan(T-DXd)andpembrolizumabinimmuno-oncology(IO)-naiveHER2-expressingorHER2-mutantnon-smallcelllungcancer(NSCLC):InterimanalysisofaphaseIbstudy.2024ESMOIO.Abstract118MO.
[2]Nicolò,E.,Giugliano,F.,Ascione,L.,etal.(2022).Combiningantibody-drugconjugateswithimmunotherapyinsolidtumors:currentlandscapeandfutureperspectives.Cancertreatmentreviews,106,102395.
[3]YanM,ParkerBA,SchwabR,etal.HER2aberrationsincancer:implicationsfortherapy.CancerTreatRev.2014Jul;40(6):770-80.
[4]MarN,VredenburghJJ,WasserJS.TargetingHER2inthetreatmentofnon-smallcelllungcancer.LungCancer.2015Mar;87(3):220-5.
[5]PasiJ,YasushiG,ToshioK,etal.Trastuzumabderuxtecan(T-DXd)inpatientswithHER2-mutantmetastaticnon–smallcelllungcancer(mNSCLC):FinalanalysisresultsofDESTINY-Lung02.2024ASCO.8543.
[6]ChengY,WuL,FangY,etal.Trastuzumabderuxtecan(T-DXd)inChinesepatients(pts)withpreviouslytreatedHER2mutantnon-smallcelllungcancer(NSCLC):primaryanalysisfromthePhase2DESTINY-Lung05(DL-05)trial.2024AACR.CT248.
[7]SmitEF,FelipE,UpretyD,etal.Trastuzumabderuxtecaninpatientswithmetastaticnon-small-celllungcancer(DESTINY-Lung01):primaryresultsoftheHER2-overexpressingcohortsfromasingle-arm,phase2trial.LancetOncol.2024;25(4):439-454.
[8]2024年V11版《NCCNNSCLC临床实践指南》
[9]PlanchardD,KimHR,SuksombooncharoenT,etal.TrastuzumabDeruxtecanMonotherapyinPretreatedHER2-overexpressingNonsquamousNon-SmallCellLungCancer:DESTINY-Lung03Part1.2024WCLC.OA16.05.