引用本文：潘半舟,沈波.《2020年美国临床肿瘤学会呕吐临床诊疗指南》解读[J].中国医学前沿杂志（电子版）,2020,12(10):28-35.
潘半舟，沈波（南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院肿瘤内科，南京210009）
【摘要】《2020年美国临床肿瘤学会呕吐临床诊疗指南》于2020年7月13日正式发布。此次更新基本保留了2017版指南的主要内容，着重指出糖皮质激素可应用于免疫检查点抑制剂联合化疗时的预防性止吐，更新了抗肿瘤药物致吐风险等级，优化了部分成人及儿童止吐用药方案。本文就此次更新的重要内容进行简介和解读。
【关键词】恶心呕吐；糖皮质激素；免疫检查点抑制剂；止吐方案
目前有关抗肿瘤药物呕吐的机制研究和新药研发已取得了长足进步，但临床上仍存在诸多问题亟待解决，如暴发性呕吐和难治性呕吐的治疗、恶心的机制及其治疗。随着近年来制药技术的高速发展和临床试验的全面推进，抗肿瘤新药层出不穷，药物种类不再局限于传统的化疗药物，还包括分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）等。抗肿瘤治疗方案也不再是由一种或多种化疗药物组成，而是包括分子靶向药物、ICI在内的多类药物的联合治疗。地塞米松作为长效糖皮质激素，不论是单独用于低致吐药物的预防性止吐，还是用于高-中致吐药物的联合止吐，都是安全有效的。但当ICI被纳入抗肿瘤治疗方案，尤其在联合高-中致吐药物时，由于糖皮质激素潜在的免疫抑制作用[1]，既往指南公认的包含地塞米松的预防性止吐方案是否依然适用仍存在较大争议。
随着恶性肿瘤治疗全面进入免疫治疗时代，以PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂为代表的ICI已成为不可或缺的抗肿瘤药物之一[3-5]。PD-1、PD-L1和CTLA-4均属于免疫抑制因子，也称之为免疫检查点。ICI通过行使“分子刹车”功能，切断免疫检查点介导的免疫抑制信号，激活T细胞的肿瘤杀伤能力，发挥抗肿瘤作用[6]。
综上所述，不论从回顾性研究，还是从前瞻性研究的数据来看，ICI治疗前短期使用生理剂量的糖皮质激素并不会降低ICI的临床疗效。因此，2020版ASCO指南指出：当ICI联合化疗时，地塞米松可用于预防性止吐。
2.1重新划分成人口服抗肿瘤药物致吐风险等级止吐治疗以预防为主，优先应用于抗肿瘤药物。因此，评估抗肿瘤药物的致吐风险对预防性止吐方案的选择尤为重要。2017版ASCO指南将静脉和口服制剂的抗肿瘤药物的致吐风险均划分为4个等级，依次为高度（呕吐发生率＞90%）、中度（呕吐发生率30%～90%）、低度（呕吐发生率10%～30%）和轻微（呕吐发生率＜10%）风险等级。由于口服抗肿瘤药物在各研究中致吐风险的报道不一，增加了致吐风险等级评估的难度。为了保证评估的准确性以制订预防性止吐方案，2020版ASCO指南将口服抗肿瘤药物的止吐风险等级更改为中-高度（呕吐发生率≥30%）和低度-轻微（呕吐发生率＜30%）2个等级，而静脉抗肿瘤药物则继续延续既往的4个划分等级。
目前临床上使用的止吐药物种类包括5-羟色胺3（5-hydroxytryptamine3，5-HT3）受体拮抗剂、糖皮质激素、神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂、多巴胺受体阻断剂、非典型抗精神病药物、苯二氮类药物和吩噻嗪类药物。2020版ASCO指南基本延续了2017版ASCO指南中抗肿瘤药物止吐方案，主要更新的内容包括：①新增5mg剂量的奥氮平以及阿瑞匹坦、奈妥匹坦帕洛诺司琼的静脉制剂作为成人高度致吐风险药物的止吐选择；②新增福沙匹坦作为儿童高、中度致吐风险药物的止吐选择；③新增5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、NK-1受体拮抗剂和奥氮平四药方案作为成人大剂量化疗配合干细胞或骨髓移植的止吐方案。成人抗肿瘤药物的预防性止吐方案见表3。
尽管奥氮平的使用相对安全，但作为非典型抗精神病药物具有镇静作用，10mg剂量显著增加了嗜睡的发生率[22]。那么，减少奥氮平的使用剂量能否在减少嗜睡的同时达到相同的止吐效果？在一项评价奥氮平安全性和疗效的Ⅱ期临床试验中，153例患者按奥氮平的使用剂量被随机分为10mg组（76例）和5mg组（77例），同时联合经典三药止吐方案，结果显示：相较10mg组，5mg组在总完全应答率提高（85.7%∶77.6%）的同时，其嗜睡发生率也显著降低（45.5%∶53.3%）[23]。另一项Ⅲ期临床试验评估了5mg奥氮平作为四药方案的止吐疗效。试验纳入了710例计划接受顺铂化疗的患者，按1∶1随机分为包含5mg奥氮平在内的四药组和经典三药组。结果显示：四药组患者延迟期完全应答率达79%，较三药组（66%）显著提高，并且仅有1例患者出现3级嗜睡[24]。尽管该研究并未系统比较不同剂量奥氮平的止吐疗效，但纳入的样本量较大，临床证据充分，足以证实5mg剂量的奥氮平在预防性止吐中的有效性。基于以上研究数据，2020版ASCO指南对四药方案中奥氮平的剂量进行了修改，新增5mg的剂量作为奥氮平的剂量选择之一。
此外，由于阿瑞匹坦和奈妥匹坦帕洛诺司琼的静脉制剂在2018年均获得美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于化疗前止吐，2020版ASCO指南也将二者纳入NK-1受体拮抗剂的选择用药。值得注意的是，同时使用NK-1受体拮抗剂和地塞米松止吐时，应适当减少地塞米松的用量。
除了以上三药或四药方案以外，沙利度胺也具有出色的止吐效果。根据GLOG1302研究结果，在帕洛诺司琼联合地塞米松双药方案基础上加用沙利度胺显著降低了中国人群延迟期呕吐的发生率（76.9%∶61.7%，P＜0.001）和厌食评分[（0.44±0.717）∶（0.64±0.844），P＝0.003]，提高了总完全应答率（66.1%∶53.3%，P＝0.001）[25]。2019版中国共识指出：帕洛诺司琼、地塞米松联合沙利度胺可作为高度致吐风险药物的止吐方案之一[17]。但由于目前仍缺乏沙利度胺在欧美人群中的研究证据，2020版ASCO指南和2019年美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南均未将其纳入可选择的止吐药物。目前沙利度胺及其衍生物的作用机制及适应证仍在不断探索中，相信随着在不同种族、人群中研究数据的累积，后续指南还将进一步更新。
3.2儿童高、中度致吐风险药物的止吐方案2017版ASCO指南推荐5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞匹坦三药方案用于儿童高度致吐风险药物的预防性止吐。对于无法接受阿瑞匹坦治疗的儿童，应给予5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松两药方案；对无法接受地塞米松治疗的儿童，应给予帕洛诺司琼和阿瑞匹坦两药方案。推荐5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松两药方案用于儿童中度致吐风险药物的预防性止吐，对无法接受地塞米松治疗的儿童，应给予5-HT3受体拮抗剂联合阿瑞匹坦两药方案。
3.3成人大剂量化疗联合干细胞或骨髓移植的止吐方案奥氮平作为非典型抗精神病药物，具有明显的缓解焦虑和抗抑郁的作用，自用于抗肿瘤药物止吐以来，大大减少了暴发性和难治性呕吐的发生。一项Ⅲ期临床试验比较了福沙匹坦、昂丹司琼、地塞米松三药方案和包含奥氮平在内的四药方案在高度致吐风险药物化疗和造血干细胞移植止吐中的疗效。其中33例仅接受化疗，68例接受大剂量化疗联合造血干细胞移植。研究结果显示，四药方案较三药方案提高了1倍以上的总完全缓解率（55%∶26%，P＝0.003），这种优势集中体现在延迟期（60.8%∶30.0%，P＝0.001），在急性期并未获得统计学差异（76%∶62%，P＝0.13）[28]。因此，2020版ASCO指南在原三药方案的基础上，新增含奥氮平在内的四药方案作为大剂量化疗和干细胞或骨髓移植的成人患者止吐选择。
2020版ASCO指南基本延续了2017版ASCO指南的主要内容，重点在免疫治疗时代为地塞米松用于ICI联合化疗前预防性止吐提供了高级别临床证据，更新了抗肿瘤药物致吐风险等级，优化了部分成人及儿童患者抗肿瘤抗药物的止吐方案。2020版ASCO指南详细梳理了止吐处理中的细节问题，止吐方案更合理，流程更规范，有助于临床医生根据个体情况制订更加有效安全的止吐措施。