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2024.09.24湖北
IgG4-RD可累及全身多个器官和组织，其起病症状和临床表现亦多样。最常见的受累组织/器官为淋巴结、颌下腺、泪腺和胰腺，其他包括肺、胆管、鼻窦、腮腺、腹膜后组织、大动脉、肾脏、皮肤、甲状腺、垂体、硬脑膜/硬脊膜、心包和纵隔等。IgG4-RD主要受累器官的临床特征如下：
1.唾液腺：大唾液腺炎在IgG4-RD最常见，典型表现为双侧或单侧颌下腺、腮腺或舌下腺无痛性肿大，触诊质地较硬，可伴有口干症状。初期症状不明显，易被忽视，器官肿大明显时易被误诊为肿瘤。
2.眶部病变：包括泪腺、眼肌及眶内炎性假瘤样病变。泪腺受累较常见，表现为单侧或双侧无痛性泪腺肿大，患者可有异物感、眼部不适。眼肌病变可表现为眼肌增粗，严重时出现眼球突出、视物模糊、重影等。眶内炎性假瘤样病变可压迫视神经，可出现视力下降，亦可表现为突眼。此外，个别病例可出现眼眶骨性结构破坏。患者眼干不明显。突眼的表现需注意与Graves眼病相鉴别。
3.耳鼻喉病变：IgG4-RD可累及鼻、鼻窦或中耳乳突等，主要表现为鼻塞、嗅觉减退或丧失等。在有过敏病史的患者中更为常见。
4.胰腺：胰腺是IgG4-RD最常受累的内脏器官之一，主要表现为Ⅰ型自身免疫性胰腺炎（AIP）。多以无痛性梗阻性黄疸起病，部分患者出现上腹痛、脂肪泻及体重减轻，少数可表现为新发糖尿病。
5.胆道：IgG4-RD累及胆道是以胆管壁炎症、增厚、IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎，病变亦可累及胆囊壁。主要临床表现为以胆管酶升高为主的肝功能异常，梗阻性黄疸的表现较突出。
6.腹膜后组织：IgG4-RD累及腹膜后组织可发生腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎或腹主动脉炎。临床主要表现为腰腹部疼痛或不适、下肢水肿。
7.胸腔器官：肺、胸膜以及纵隔均可受累，患者可无症状或出现咳嗽、支气管哮喘、气短、胸闷或胸痛等。胸膜受累主要表现为结节性胸膜增厚，类似于间皮瘤，偶见胸腔积液。
8.泌尿系统：肾实质、肾盂和输尿管均可受累。肾实质受累主要表现为小管间质性肾炎，少数患者出现以蛋白尿为主的肾小球病变，严重者可引起急性或慢性肾功能不全。前列腺受累主要表现为前列腺增大，导致排尿困难、尿频等症状。糖皮质激素（激素）治疗后短期患者临床症状缓解，有助于与其他原因导致的前列腺增生相鉴别。
10.皮肤：IgG4-RD皮肤受累较少见，表现为IgG4+浆细胞直接浸润导致的斑块、结节或假性淋巴瘤样肿块，或由IgG4+浆细胞或IgG4沉积导致的继发改变，如银屑病样皮疹、非特异性丘疹或红斑、高丙种球蛋白血症性紫癜等。
11.心脏：IgG4-RD的心脏受累少见。心包增厚可导致缩窄性心包炎，冠状动脉周围炎性假瘤可压迫冠状动脉导致心肌缺血表现。
12.淋巴结：淋巴结肿大在IgG4-RD很常见，可见于50%以上的患者，表现为浅表或深部淋巴结肿大；浅表淋巴结肿大为无痛性，边界清晰。
IgG4-RD临床表现复杂多样，有时与肿瘤、感染和其他免疫性疾病难以鉴别，诊断需结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。推荐应用日本制订的2020年更新版IgG4-RD综合诊断标准、2019年ACR和EULAR联合制订的IgG4-RD国际分类标准。
（一）日本制订的IgG4-RD综合诊断标准2020年更新版
1.临床及影像学特征：一个或多个器官显示特征性的弥漫性/局限性肿大、肿块形成或结节样表现。单一器官受累时，不包括单纯淋巴结肿大。
2.血清学诊断：血清IgG4浓度升高（>135mg/dl）。
3.病理学诊断（下述三条标准中符合两条）：
（1）大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化。
（2）组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个。
（3）典型的组织纤维化，尤其是席纹状纤维化，或闭塞性静脉炎。
符合上述第1、2、3项，确诊IgG4-RD。
符合上述第1、3项，可能诊断IgG4-RD。
符合上述第1、2项，可疑诊断IgG4-RD。
（二）2019年ACR和EULAR联合制订的IgG4-RD分类标准（表1）
Ⅰ.2019年ACR联合EULAR制订的IgG4-RD分类标准中排除标准的定义
2.血清学检查：（1）不明原因的白细胞减少症和血小板减少症：白细胞和血小板总数低于正常参考值下限，可能由其他疾病导致。在IgG4-RD中白细胞和血小板减少不常见，但在某些疾病，如骨髓增生异常综合征、血液系统恶性疾病、系统性红斑狼疮等自身免疫病中常见。（2）外周血嗜酸性粒细胞增多：嗜酸性粒细胞计数>3×106/ml。（3）ANCA阳性：酶联免疫吸附法检测特异性针对蛋白酶3或髓过氧化物酶的ANCA阳性。（4）抗体阳性：指明确提示某些自身免疫病的抗体，如抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体、抗双链DNA抗体、抗RNP抗体或抗Sm抗体；具有较高特异性的自身抗体，如抗合成酶抗体（抗Jo-1抗体），抗拓扑异构酶Ⅲ（Scl-70）抗体和抗磷脂酶A2受体抗体。此处不包括特异性低的自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体和抗磷脂抗体。（5）冷球蛋白血症：冷球蛋白血症（Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ型）发生在某些临床疾病中。
3.影像学检查：（1）怀疑恶性肿瘤或感染的影像学检查，尚未充分证实：包括尚未明确评估的肿块、坏死、空洞、血运丰富或外生性肿块、淋巴结肿大粘连、可定位的腹腔积液等。（2）影像学进展迅速：4~6周内明显恶化。（3）长骨病变符合埃德海姆-切斯特病：长骨多灶性骨硬化性病变，通常双侧骨干受累。（4）脾大：>14cm，无其他原因可以解释（如门静脉高压）。
4.病理学诊断：（1）细胞浸润提示恶性肿瘤，尚未充分评估：高度提示恶性肿瘤的表现，细胞非典型性，免疫组化单型性，或原位杂交轻链限制性等。（2）符合炎性肌纤维母细胞瘤的标记：已知的标记物为间变性淋巴瘤激酶（ALK1）或原癌基因1酪氨酸激酶（ROS）。（3）突出的中性粒细胞炎症：中性粒细胞浸润在IgG4-RD中少见，只有在肺部或黏膜部位周围偶尔出现。大量中性粒细胞浸润或中性细胞性脓肿强烈提示非IgG4-RD。（4）坏死性血管炎：尽管血管损伤（如闭塞性静脉炎或动脉炎）是IgG4-RD的典型特征，但血管壁中存在纤维蛋白样坏死为非IgG4-RD的有力证据。（5）显著的坏死改变：小坏死灶偶尔可出现在有导管器官的管腔表面，但带状坏死如无合理解释（如支架置入），属非IgG4-RD的有力证据。（6）原发性肉芽肿性炎症：炎症丰富的上皮样组织细胞，包括多核巨细胞和肉芽肿形成不属于IgG4-RD的典型表现。（7）巨噬细胞/组织细胞病的病理特征：如，S100阳性常为罗萨伊-多尔夫曼病的病理特征。
5.已知的以下诊断：（1）多中心型Castleman病；（2）克罗恩病（如果存在胰腺胆道疾病）；（3）溃疡性结肠炎（如果存在胰腺胆道疾病）；（4）桥本甲状腺炎（如果只有甲状腺受累）：IgG4-RD患者很少仅患有桥本甲状腺炎，但桥本甲状腺炎属于IgG4-RD谱。
Ⅱ.2019年ACR联合EULAR制订的IgG4-RD分类标准中包含标准的定义
1.免疫染色：IgG染色或CD138染色均可用于鉴定IgG+细胞。
2.头颈部腺体受累：（1）一组腺体是指两个泪腺或两个颌下腺等。（2）IgG4-RD中泪腺和大唾液腺受累多为双侧（可不对称）。腺体受累的判断可通过临床体检，亦可通过影像学检查［正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）或CT］。
3.胸部：（1）肺部的支气管血管束增粗和小叶间隔增厚必须通过胸部横断面成像检查确定。（2）胸部的椎旁带状软组织通常位于右侧，第8胸椎和第11胸椎之间，且不包绕主动脉。
5.肾脏：（1）低补体血症指血清补体C3、补体C4或两者均低于正常参考值下限；（2）影像学显示肾盂壁增厚，可为单侧或双侧，通常无严重狭窄或管腔不规则；（3）两侧肾皮质中的低密度区域仅在增强CT中可见，通常是斑片状或圆形外观。
IgG4-RD的治疗包括诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。目前IgG4-RD的治疗药物种类包括激素、传统免疫抑制剂和生物制剂。其他辅助治疗包括梗阻部位置管引流、手术等。
激素治疗过程中需注意感染、消化道溃疡、血糖升高、血压升高、骨质疏松等不良反应。
2.传统免疫抑制剂：应用原则为，当患者存在单用激素治疗不能充分控制IgG4-RD、疾病活动不能递减激素剂量、激素减量过程中病情反复或激素不良反应明显等，出现上述任何一种情况时，推荐激素联合免疫抑制剂治疗。多项研究表明，初始治疗应用激素联合免疫抑制剂的IgG4-RD患者，复发率低于单用激素者，因此对复发风险较高的患者，初始治疗时激素联合免疫抑制剂获益更大。目前常用于IgG4-RD治疗的免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司、艾拉莫德等，由于高质量循证医学的临床试验数据尚不充分，上述免疫抑制剂的应用可参考其他风湿免疫病，但应结合IgG4-RD患者特点，给予个体化治疗。高龄或病情轻且发展缓慢者，治疗应充分评估治疗风险和获益。
用药期间需密切监测患者的血常规、肝肾功能等，警惕药物不良反应。由于传统免疫抑制剂起效较慢，因此不推荐单用免疫抑制剂治疗急性活动期IgG4-RD患者。
3.生物制剂：利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，主要用于清除B细胞。较多的研究已证实，利妥昔单抗对初治或复发难治性IgG4-RD均有显著疗效，治疗后临床症状缓解，血清IgG4浓度亦显著下降。目前多推荐作为常规治疗效果不佳、复发或激素不耐受等患者的二线治疗药物。根据国外治疗经验，推荐利妥昔单抗的使用方法包括静脉注射375mg/m2，每周一次，×4周，或每次1000mg×2次，隔2周1次。之后可依据病情重复应用，以维持病情持续稳定。