药学与临床研究PharmaceuticalandClinicalResearch2010
多柔比星（Doxorubicin）是1969年从松链丝菌浅灰色变株（Str.peucetiusvar.caesius）中提取分离到的蒽环类抗生素，具有很强的抗癌活性，化疗指数较高，临床上单独使用或与其他抗癌药物联合使用可有效治疗各种恶性肿瘤。多柔比星属于细胞周期非特异性药物，它主要通过嵌入DNA碱基对之间并与
DNA紧密结合，从而阻止DNA的复制，抑制DNA依赖性多聚
酶的作用，干扰RNA转录过程。这种阻止细胞分裂的作用，并不能选择性地区分肿瘤细胞和正常细胞，因此与大多数化疗药物一样，多柔比星的不良反应很多。除呕吐、恶心、脱发等常见副作用外，还由于阿霉素类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制[1]。虽然通过减少累积给药剂量可以一定程度上缓解阿霉素类抗肿瘤药物的心脏毒性，但同时会降低对肿瘤的控制效果。近年来，脂质体作为一种新型的靶向药物载体，可以增加药物疗效，减少毒副作用，在肿
瘤药物开发中备受重视[2]。大量研究表明，脂质体技术对克服阿霉素心脏毒性尤为有效，阿霉素脂质体因此迅速成为各大制药公司开发的热点，先后有多个药物上市，进入临床应用，其中以多柔比星脂质体为最多。
1脂质体制剂
脂质体(liposome)是一种具有类似生物膜结构的磷脂双分
子层小囊泡。最初是在1965年由英国科学家Bangham和
Standish等发现的。他们用电镜观察到磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层由厚度约为4纳米的双分子层组成，囊泡中
央和各层之间被水相隔开[3]。1971年Ryman等人提出将脂质体用于药物载体，以提高药物靶向性和降低药物的副作用，此后对其研究日益深入，并逐渐在临床上得到广泛应用。
脂质体作为药物载体，与传统剂型相比，具有许多独特的优点[4]。首先，脂质体的主要成分是生物膜的组成成分磷脂，能够被生物自身的分解酶代谢降解，不会在体内积累，免疫原性小、毒副作用小，具有很好的生物降解性和生物相容性。其次，磷脂分子是典型的双亲分子，由亲水性的头部和疏水性的尾部组成，可以包裹脂溶性和水溶性药物。特别是难溶的抗肿瘤药物，如紫杉醇、阿霉素等，包裹于脂质体后，水溶性大大增加，有利于药物的吸收。更重要的是脂质体为纳米级的微球，这种类细胞结构的微粒进入人体后主要被网状内皮系统吞噬，使其包裹的药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高了药物的器官靶向性，能够有效地达到减毒增效的作用。例如，阿霉素采用脂质体制剂，把药物包裹在一个微囊结构中，难以被吞噬能力较弱的心肌细胞吸收，从而大大减少了其对心肌的毒副作用[5]。此外，脂质体在肿瘤治疗中有很好的被动靶向作用。由于肿瘤部位血管通透性增加，脂质体微粒在通过恶性肿瘤组织附近的血管时，可以通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，在其中局部聚集。Matsumura及
Maeda首次提出了其作用机制为增强渗透与滞留(enhancedpermeationandretention，EPR)效应[6]。脂质体被生物降解后，
药物慢慢释放出来，使肿瘤组织局部的药物浓度高达正常组织的几十倍以上，大大增加了药物的抗肿瘤作用。
脂质体还可以通过化学修饰的方法增强其靶向性和药代动力学特性。在脂质体表面上连接具有肿瘤细胞靶向性的分子能使其更加有效地到达作用位点，其中最有前景的是糖类化合物透明质酸。因为透明质酸受体CD44在多种肿瘤细胞表面表达比正常细胞中要高得多，这种受体与透明质酸能够紧密结合。在一项研究中，Rom等[7]证实了透明质酸确实能靶向性地引导阿霉素脂质体到达透明质酸受体CD44高度表达的肿瘤细胞。他们发现，透明质酸介导的阿霉素脂质体到达白血病肿瘤细胞的浓度要明显多于游离阿霉素，表明用透明质酸介导的阿霉素脂质体能更有效地靶向治疗多种白血病。除化学修饰的方法外，还通过在脂质体中添加溶血卵磷脂，可以破坏肿瘤血管，增加阿霉素脂质体对深层肿瘤细胞的杀伤作用[8]。
2上市的多柔比星脂质体药物
目前国外上市的多柔比星脂质体药物有2种：聚乙二醇
（PEG）修饰的长效循环脂质体(PLD)和非PEG修饰的常规脂质体(NPLD)。PEG修饰的多柔比星脂质在欧洲（商品名Cae-
lyx
R
,楷莱）和美国（商品名Doxil
,多喜）上市，主要用于
2.1长效循环脂质体(PLD)
2.1.1Doxil（多喜）美国Sequus公司开发的Doxil（多喜）就
是一种PEG修饰的多柔比星隐形脂质体，主要用于治疗复发性卵巢癌，人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难治性卡巴氏
抗肿瘤药物多柔比星脂质体
谢雨礼，苏
红
扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，上海201318
作者简介
谢雨礼，男，博士，哥伦比亚大学合聘助理研究员，现任扬子江药业集团海尼药物研究所所长，主要从事新药研究和开发。E-mail:xieyuli@
收稿日期
2010-04-07
修回日期2010-03-31中图分类号
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肉瘤（Kaposi’s，KS)，以及多发性骨髓瘤。研究表明，多喜在体内的半衰期高达50h,而游离多柔比星的半衰期只有几十分钟[9]。多喜采用阿尔扎（ALZA）的STEALTHR技术将阿霉素包裹
2.1.2Caelyx除多喜外，阿尔扎和先灵葆雅公司共同开发的另一个PEG修饰的多柔比星脂质体楷莱（Caelyx）于2003年被批准上市，在降低阿霉素心脏毒性，改善药代动力学特点等方面的效果也非常显著[10]。
2009年，我国自主创新的多柔比星脂质体里葆多，历时6年，由上海复旦张江生物医药有限公司成功开发上市，并在厦门举行的第12届全国临床肿瘤大会上宣布，在多种肿瘤的治疗中，里葆多比普通的阿霉素治疗效果提升50%以上，而毒副作用仅仅是普通阿霉素的10%以下。里葆多的开发成功，填补了国内空白，为患者提供新的选择，减轻了使用昂贵的进口药物带来的医疗费用负担。
2.2非PEG修饰的常规脂质体:Myocet
3PEG修饰的多柔比星脂质体（PLD）临床研究进展
PLD最早见于报道的临床研究是英国皇家利物浦医院在1987年发表的一项临床预实验。他们用PLD治疗了6个肠胃癌出现肝转移的病人，其中一个病人得到了缓解，而且没有发现典型的多柔比星诱导的毒性[12]。随后展开的一系列I期临床研究发现PLD的耐受剂量可以较普通多柔比星大大增加，3周最高可以给药120mg·m-2，骨髓抑制和中性粒细胞减少是观察到的主要不良反应[13]。根据早期的研究结果，一项II临床研究评价了PLD多喜对卵巢癌的治疗效果。48个经紫杉醇和铂类抗肿瘤药物治疗过的卵巢癌病人，每28天给予50mg·m-2的多喜，总反应率（ORR）达到19%，主要的不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎症等[14]。随后多项II临床研究发现，使用低剂量PLD（20~40mg·m-2）能够维持相同的疗效，但降低了毒副作用。在这些研究中，手足综合征（PPT）不良反应引起了人们的注意。Markman等在用40mg·m-2PLD治疗妇科肿瘤中发现18%的病人产生了三级以下的手足综合征[15]。这些研究为进一步开展PLD的Ⅲ期临床研究在剂量选择和方案设计上奠定了基础。