本文刊于：中华内科杂志,2021,60(4):321-330
作者：中国法布雷病专家协作组
通信作者：陈楠，Email：cnrj100@126.com
法布雷病（Fabrydisease，OMIM#301500）又称“Anderson-Fabrydisease”，由英国Anderson和德国Fabry分别于1898年新颖报道，因此得名［1］。作为一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，其确切的患病率目前尚不清楚，普通人群中预估患病率为1/100000［2］。国外报道，新生儿法布雷病发病率约为1/1250~1/8882［3,4,5,6］。上海交通大学医学院附属瑞金医院曾报道，我国终末期肾衰竭透析患者中法布雷病患病率为0.12%［7］。我国已于2018年将法布雷病列入首批罕见病目录（第27号）。而阿加糖酶β和阿加糖酶α的先后获批上市，为国内该病特异性治疗填补了空白。
二、法布雷病概况
三、法布雷病的临床表现
法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累，见表1［2，10,11,12,13,14］。以GL-3和Lyso-GL-3为主的代谢产物贼早在胚胎早期贮积于组织器官。患者多在青少年时期出现症状，并随病程进展而逐渐加重。其中，肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器［2，10,11］。
法布雷病按临床表现分为经典型和迟发型，见表2［2,3，9,10，12,13,14,15,16,17,18,19,20］。国外文献报道，迟发型发病较经典型≥10倍［2］，据上海交通大学医学院附属瑞金医院统计资料显示，目前国内诊断为法布雷病的患者中66.1%男性患者为经典型，75%女性患者为迟发型［15］。
（一）诊断检测方法
3.生物标志物检测：
（1）血浆GL-3水平：是诊断法布雷病常用的生化指标［8,9,10，26］，可为VUS患者提供辅助诊断信息［9,10］。男性患者血浆GL-3水平明显高于健康人群［27］，而女性患者普遍较低，且多处于参考值范围，因此，对女性诊断的意义有限［8，28］。
图1法布雷病患者组织病理学表现1A肾小球足细胞呈空泡改变PAS×4001B足细胞胞质内可见大量嗜锇性髓样小体电镜×150001C皮肤小血管内皮细胞内可见大量嗜锇性髓样小体电镜×20000
（二）诊断流程
图2法布雷病诊断流程
（三）鉴别诊断
（一）治疗前评估
根据临床表现的严重程度差异，患者确诊后在开始治疗前需对疾病严重度进行全面、正确的基线评估，为确定治疗方案提供依据，见表3［20，27］。
（二）治疗方法
（1）ERT的起始治疗指征：根据不同人群分为儿童患者和成人患者，儿童患者的治疗指征见表4［20，56］，成人患者的治疗指征见表5［2，10，23］。
此外，由于患者溶酶体缺乏α-GalA活性，ERT可导致抗药抗体的形成（主要为IgG抗体）［57］，但关于抗药抗体是否影响ERT的临床疗效尚无一致结论。高剂量ERT可能会在输注过程中中和抗药抗体滴度，改善患者预后［58,59］。如有检测条件，ERT启动后每6个月进行一次抗药抗体滴度检测［20，57］。
2.对症治疗：法布雷病累及多个组织器官，对症治疗主要是针对各脏器受累情况（具体治疗方案需专科医生评估），见表6［2，8,9,10，20，23］。需注意的是，仅通过对症治疗来管理法布雷病并不合适，对症治疗并未针对潜在的法布雷病发病机制［10］。
3.其他治疗方法：分子伴侣疗法是一种口服小分子药物，可选择性地、可逆性地与结构、功能有缺陷的α-GalA结合，稳定蛋白构象，帮助蛋白正确折叠以发挥正常功能，增加或恢复α-GalA活性，促进其运输至溶酶体，以清除贮积的底物，因此又称为酶增强治疗［2，10，20］。目前临床使用较多的是米加司他（migalastat，已在加拿大、欧洲等国家上市，暂未在我国上市），需注意的是，米加司他仅适用于部分错义突变的法布雷病患者［25］。
此外，底物减少治疗、基因治疗及基于mRNA治疗等一些新的药物或治疗策略正在临床试验或研发中，有望为法布雷病的治疗提供新的方向［63］。
（三）持续临床监测
1.家系筛查：家系筛查对发现新的法布雷病患者有重要意义。目前我国缺乏法布雷病的流行病学资料，对确诊的法布雷病患者进行家系筛查可帮助临床发现潜在的法布雷病患者［65］，以帮助患者及早接受ERT等治疗，改善预后［10］。国外报道，基于先证者的家系筛查可能平均检测出3~5名新患者［66］。
3.新生儿筛查：新生儿筛查可通过检测α-GalA活性、GLA基因等，在临床症状和体征出现之前及早发现疾病，及早开始治疗，避免出现严重并发症或死亡发生［67,68,69,70］，目前已在多个国家和地区实施。美国伊利诺伊州和华盛顿州的新生儿中，法布雷病的发病率为1/3000和1/10000；意大利为1/3100［4］；奥地利为1/3859［71］；西班牙男性为1/7575［72］；中国台湾男性总体为1/1250（经典型为1/22570，迟发型为1/1390），女性为1/40840［3］；日本为1/11854［5］。
中国法布雷病专家协作组成员（按姓氏汉语拼音排序）：
陈楠（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科）；李雪梅（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科）；孟岩（解放军总医院儿科学部）；欧阳彦（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；潘晓霞（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；邱文娟（上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传科）；邱正庆（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科）；任红（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；魏珉（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科）；徐虹（复旦大学医学院附属儿科医院肾脏科）；袁云（北京大学第一医院神经内科）；张爱华（南京医科大学附属儿童医院肾脏科）；张巍（北京大学第一医院神经内科）