对于可切除的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，手术仍是主要的治疗方法。然而，早期NSCLC切除后的5年生存率不佳。辅助化疗已被证实能够改善NSCLC的术后5年生存率，并被临床视为可切除II-III期患者的标准治疗。近年来随着免疫治疗的加入，可切除NSCLC的围术期管理迎来了新的革命。
度伐利尤单抗是一种高亲和力的PD-L1抑制剂，基于III期PACIFIC研究卓越的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益，已成为不可切除III期NSCLC患者放化疗后的标准治疗选择。III期、双盲、安慰剂对照的AEGEAN研究则探索了度伐利尤单抗在可切除NSCLC患者围术期管理中的疗效及安全性。本次ESMO大会上，AEGEAN研究公布了ctDNA数据，为免疫治疗患者筛选提供了更多参考。本文将解读AEGEAN研究及其更新结果，以飨读者。
AEGEAN研究“夹心式”围术期免疫治疗改善NSCLC双终点
AEGEAN研究评估了无EGFR及ALK突变的可切除IIA~IIIB（N2）期NSCLC患者接受度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗+手术切除+术后度伐利尤单抗单药辅助治疗的“夹心式”围术期免疫方案。研究共纳入802例患者，随机化后平均分配至使用免疫治疗的试验组或安慰剂+新辅助化疗的对照组。分层因素包括疾病分期（根据IASLC第8版分为II期和III期）和肿瘤PD-L1表达情况（<1%vs≥1%）。主要终点为病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括主要病理缓解（MPR）、OS、无病生存期（DFS）、安全性和生活质量[1]。
2023年4月的AACR大会上，AEGEAN研究公布了主要终点的中期分析结果。经调整的意向治疗人群（mITT，740例），最终接受手术治疗的比例约80%。试验组（366例）与对照组（374例）的基线特征包括疾病分期、PD-L1表达水平等情况基本一致。
截至2022年11月10日，中位11.7个月时随访数据显示，试验组相较于对照组显著改善了NSCLC患者的pCR率（17.2%VS4.3%）和EFS（NRVS25.9个月）。各亚组EFS结果也均显示出围术期度伐利尤单抗治疗的获益趋势；且无论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到EFS获益。次要终点分析中，试验组还实现了MPR的改善（33.3%VS12.3%）。
ESMO重磅更新：AEGEAN研究发布ctDNA检测结果
近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检监测指标和无创性生物标志物，在肿瘤早筛、转移灶检测、抗肿瘤免疫治疗等方面的进展迅速。AEGEAN研究对入组患者的ctDNA情况进行了检测和分析，旨在探索ctDNA指导NSCLC围术期免疫治疗的可行性。本次ESMO大会上，AEGEAN研究公布了ctDNA检测及患者分层分析的重磅结果。
新辅助治疗有效降低ctDNAVAF
在两个治疗组中，早在第二个治疗周期的第一天（C2D1）就观察到中位VAF的下降；其中度伐利尤单抗治疗组VAF下降97%，对照组下降94%。到第三个治疗周期的第一天（C3D1）时，与未达到pCR/MPR的患者相比，实现pCR/MPR的患者VAF显著更低（P＜0.003）。
度伐利尤单抗强化ctDNA清除，深化缓解水平
在新辅助治疗的每个周期，度伐利尤单抗治疗组的ctDNA清除率都高于对照组；到手术前，两组的ctDNA清除率分别为66%和41%。在C2D1时，达到ctDNA清除的患者相较于未达到ctDNA清除的患者有更高的pCR率（度伐利尤单抗治疗组组：50.0%VS15.1%；对照组：14.3%VS3.1%）和MPR（度伐利尤单抗治疗组组：66.7%VS35.8%；对照组：38.1%VS12.5%）。在基线时ctDNA阳性的患者中，所有达到pCR和>90%和达到MPR的患者在第四个治疗周期的第一天（C4D1）时都实现了ctDNA清除。
AEGEAN研究的ctDNA结果表明，在新辅助治疗早期达到ctDNA清除的患者有望实现更高的pCR和MPR，提示ctDNA清除率可作为潜在的早期缓解生物标志物。相较于安慰剂+新辅助化疗的对照组，度伐利尤单抗+化疗的新辅助方案能够实现更高的ctDNA清除率，有助于达成深度缓解[4]。
ctDNA检测助力可切除NSCLC围术期免疫治疗获益最大化
Cancer杂志发表的这一研究表明，围术期ctDNA监测在预测早期NSCLC的疾病复发和长期生存方面具有潜在价值，相较于影像学检测能够更早发现疾病复发。AEGEAN研究的ctDNA数据则进一步确证了这一结论，同时为免疫治疗在NSCLC围术期的应用提供了更全面的参考。基于度伐利尤单抗的新辅助治疗在ctDNA清除方面，表现出相较于新辅助化疗的优越性，有望为临床提供一种深化缓解、降低复发风险的术前治疗选择。
参考文献：
[1]Heymach，JohnVetal.DesignandRationaleforaPhaseIII，Double-Blind，Placebo-ControlledStudyofNeoadjuvantDurvalumab+ChemotherapyFollowedbyAdjuvantDurvalumabfortheTreatmentofPatientsWithResectableStagesIIandIIInon-small-cellLungCancer:TheAEGEANTrial.Clinicallungcancervol.23，3（2022）:e247-e251.
[2]Heymach，JohnVetal.AEGEAN:Aphase3trialofneoadjuvantdurvalumab+chemotherapyfollowedbyadjuvantdurvalumabinpatientswithresectableNSCLC.CancerRes（2023）83（8_Supplement）:CT005.
[3]Oncolive.AEGEAN:APhase3TrialofNeoadjuvantDurvalumab+ChemotherapyFollowedbyAdjuvantDurvalumabinPatientswithResectableNSCLC
[4]AbstractLBA59.AssociationsofctDNAclearanceandpathologicalresponsewithneoadjuvanttreatmentinpatientswithresectableNSCLCfromthephaseIIIAEGEANtrial.PresentedonESMO2023.
[5]Li，Ningetal.PerioperativecirculatingtumorDNAasapotentialprognosticmarkerforoperablestageItoIIIAnon-smallcelllungcancer.Cancervol.128，4（2022）:708-718.