本申请涉及2015年5月22日提交且名称为“therapeuticusesofl-4-chlorokynurenine”的美国临时专利申请no.62/179,924，其内容在此通过引用整体并入。
本发明涉及呈单位剂型的l-4-氯代犬尿氨酸(l-4-cl-kyn)的组合物及这些组合物用于治疗神经疾患和其它疾患的用途。
背景技术：
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的一种主要的兴奋性神经递质，并且其参与调控若干种不同的途径。报道了过量的内源性谷氨酸与各种急性和慢性神经病症，诸如脑局部缺血、癫痫、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病(huntington'sdisease)、帕金森氏病(parkinson'sdisease)和阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)之间的关联性。
glyb拮抗剂还显示减少离体的动物神经病理性疼痛模型中的痛觉过敏和痛觉超敏，并且具有比典型的nmda-r拮抗剂少的副作用，使得它们成为潜在止痛剂的一种更安全的替代物。参见，例如catarzi等2006。
当前已知的最有效和有特异性的glyb拮抗剂之一是7-氯代犬尿喹啉酸(7-cl-kyna)，其是内源性神经调节物犬尿喹啉酸的合成氯化类似物。已经显示7-氯代犬尿喹啉酸预防兴奋毒性和缺血性神经元损伤，但不会穿过血脑屏障。因此，其临床用途是有限的[kemp等1988，rao等1993]。
相比之下，l-4-氯代犬尿氨酸、一种7-氯代犬尿喹啉酸的前药，在经口或肠胃外施用之后可容易接近中枢神经系统(cns)[hokari等1996，lee等2001，wu等2002，wu等2000]。将l-4-氯代犬尿氨酸有效转化为激活的星形胶质细胞内的7-氯代犬尿喹啉酸[lee等2001]，并且7-氯代犬尿喹啉酸的脑水平由于星形胶质细胞活化而在神经元损伤或兴奋毒性损伤的位点处升高[lee等2001]。
在临床前研究中，l-4-氯代犬尿氨酸在大鼠中显示了抗癫痫活性[wu等2002]。还发现所述化合物提高大鼠脑内多巴胺能神经元的放电速率和爆发性放电活动[linderholm等2007]。
用于合成一类4,6-二取代的犬尿氨酸衍生物和单取代的衍生物(包括l-4-氯代犬尿氨酸)的方法及其作为nmda受体的拮抗剂的用途描述于美国专利no.5,547,991中。还描述了含有这些化合物的药物组合物及其治疗用途。
技术实现要素：
本发明及其各种实施方案在构成本专利申请的一部分的权利要求中阐述。
在不限制前述内容的情况下，在优选的方面，本发明涉及药物组合物，其每单位剂量基本上由约360mg、1080mg或1440mg的量的l-4-氯代犬尿氨酸连同药学上可接受的成分(诸如载体和赋形剂)构成。本发明的另一方面涉及施用治疗有效量的这些化合物以治疗本说明书中所述的疾患、病症和疾病，优选由神经功能障碍引起的某些疾患、病症和疾病。
本发明的另一方面涉及用于本发明组合物的给药方案，诸如约1天至约14天或者约1天至约30天、更优选约7天至约24天且最优选约12天至约16天施用每日剂量。
本发明的另一个优选的方面涉及通过施用治疗有效量的l-4-氯代犬尿氨酸用于治疗抑郁和用于治疗各种类型的疼痛(包括痛觉过敏)的组合物和方法。本发明的其它方面包括治疗焦虑、绝望的想法、自残或自杀和/或缺乏积极的想法或计划、重性抑郁障碍(mdd)、心境恶劣障碍(或心境恶劣)、持续性抑郁障碍、非典型抑郁、两极型抑郁或躁狂抑郁、季节性情感障碍(sad)、精神病性抑郁和产后抑郁、精神病性抑郁、经前综合征、经前焦虑障碍、焦虑、情绪障碍、由慢性医学疾患(诸如癌症或慢性疼痛、化疗、慢性应激、创伤后应激障碍)导致的抑郁、自杀风险。此类疗法任选地包括共施用l-4-氯代犬尿氨酸连同另一种抗抑郁药或情绪振奋疗法(包括认知和心理疗法)。
本发明的其他方面涉及通过施用有效量的呈药物组合物形式的l-4-氯代犬尿氨酸治疗耳鸣和强迫症。优选的施用是每日剂量，从1天到约30天且范围为约50mg/天至约1800mg/天、更优选每日量为约360mg、1080mg或1440mg，连同药学上可接受的成分(诸如载体和赋形剂)。其它施用方案描述于本说明书中。考虑包含l-4-氯代犬尿氨酸的药物组合物，其与指示该组合物的用于治疗选自包括耳鸣和强迫症的组的疾患的用途的标签一起包装。
附图说明
以下描述并且并入且构成说明书的一部分的附图示出了根据本公开的示例性实施方案，并且不被认为是对本发明的范围的限制，因为本发明可以允许其它同样有效的实施方案。附图不一定按比例，并且附图的某些特征和某些视图为了清晰和简明起见可以按比例放大或以示意图示出。
图1表示在经口施用每日一次剂量的l-4-氯代犬尿氨酸之后的第1天和第14天时，l-4-氯代犬尿氨酸的平均血浆浓度(n＝12或13)。
图2表示在经口施用每日一次剂量的l-4-氯代犬尿氨酸之后的第1天和第14天时，7-氯代犬尿喹啉酸的平均血浆浓度(n＝12或13)。
具体实施方式
下面参考详细的说明性实施方案描述了本发明。显而易见的是，本发明可以以各种各样的形式来体现，其中一些形式可能与所公开的实施方案的形式大不相同。因此，以下公开的特定结构和功能细节仅仅是代表性的，且并不限制本发明的范围。
在由国家卫生研究院的基金支助的工作中，显示l-4-氯代犬尿氨酸(也被称为vistagenav-101)在三种外周组织炎症和神经损伤的动物模型中具有有效的抗痛觉过敏作用且无副作用的证据。总之，在动物模型中，l-4-氯代犬尿氨酸耐受性良好，且在动物模型中产生抗痛觉过敏作用的剂量下不产生安全性或毒性。
本发明基于本发明人的临床发现：某些剂量的l-4-氯代犬尿氨酸在人中实际上是安全的且可耐受的，且无实质性的副作用或无任何显著的副作用。此外，令人惊讶地发现在此类剂量下，受试者据报道缓解神经病理性疼痛、特别是痛觉过敏疼痛。还令人惊讶地发现临床研究中的大量受试者据报道通过施用l-4-氯代犬尿氨酸积极感受“幸福”(一种抗抑郁活性的指示)，而这并未被安慰剂对照报道。
定义：
“药学单位剂量”、“单位剂量”或“单位剂型”意指能够向受试者施用且可容易处理和包装的单剂量的l-4-氯代犬尿氨酸，仍然是物理和化学稳定的单位剂量。
“治疗有效的”意指施用并转化为7-氯代犬尿喹啉酸的l-4-氯代犬尿氨酸的量用于下调神经递质中nmda-r介导的信号传输或失衡的量，所述量足以产生神经功能的临床改善，诸如神经病理性疼痛的减轻，或幸福感觉的增加或者抑郁情绪或感觉的减少。
“无显著的副作用”意指基本上所有施用了l-4-氯代犬尿氨酸的患者将具有至多美国食品和药物管理局(fda)所定义的“轻度”不良事件。fda将“轻度不良事件”定义为受试者容易耐受的事件，造成最低的不适并且不会干扰日常活动。相比之下，“中度不良事件”是一个足够不适、从而导致干扰正常的日常活动的事件。
药物组合物：
本发明的优选实施方案涉及药物组合物，其包含单位剂量的治疗有效量的经配制用于经口施用的l-4-氯代犬尿氨酸连同药学上可接受的载体和赋形剂。
考虑到本发明的组合物的给药方案是治疗有效的。尽管如上所述考虑了每日给药方案，但这将优选为约5天至约30天，包括如由患者的医师确定的更短和更长的给药方案。具体而言，明确考虑了约7天至约24天、以及约12天至约16天的给药方案。
根据本发明的药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、液体混悬剂、固溶体、软凝胶剂、可注射的、局部的或经皮的、或栓剂和经鼻递送剂。另外，本发明的药物组合物也可以呈改性释放形式，诸如但不限于双峰或延迟释放形式。
通常，本发明的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的常规方法制备。例如，参见remington'spharmaceuticalsciences，第18版，(mackpublishingcompany，easton,pa.，1990)，其通过引用并入本文。在固体剂型中，可将l-4-氯代犬尿氨酸与以下物质掺混：至少一种药学上可接受的赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；或(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如丙三醇，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂(solutionretarder)，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
药物制剂领域中已知的药学上可接受的佐剂也可用于本发明的药物组合物中。这些包括但不限于防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、加香剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。也可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。如果需要的话，本发明的药物组合物还可以含有较少量的辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、ph缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
如上所述的固体剂型可以制备有包衣和外壳，诸如肠溶包衣和本领域公知的其它包衣。它们可以含有安抚剂，并且也可以具有这样的组成，即它们以延迟的方式在肠道的某一部分释放一种或多种活性化合物。可以使用的包埋式组成的非限制性实例是聚合物质和蜡。如果合适的话，活性化合物也可以呈具有一种或多种上述赋形剂的微囊封形式。
除了活性化合物以外，混悬剂还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物例如是栓剂，其可以通过将根据本发明的结晶染料木黄酮钠盐二水合物与例如合适的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述栓剂在常温下可以是固体，但在体温下可以是液体，因此在合适的体腔中融化并释放其中的活性组分。
临床研究：
在健康的男性和女性受试者中进行了涉及多个经口剂量的l-4-氯代犬尿氨酸的1b期单位点随机双盲安慰剂对照研究。受试者被随机分配到三个组群(360mg、1080mg和1440mg)中的一个组群中，并且连续14天接受每日经口剂量。每个组群最初计划包括12名活性药物受试者和4名安慰剂受试者。然而，共有50名受试者参加了这项研究。在组群1中，12名受试者接受l-4-氯代犬尿氨酸并且5名受试者接受安慰剂。在组群2中，13名受试者接受l-4-氯代犬尿氨酸并且4名受试者接受安慰剂。在组群3中，12名受试者接受l-4-氯代犬尿氨酸并且4名受试者接受安慰剂。按照方案，四十六名受试者完成了研究。评估了l-4-氯代犬尿氨酸对辣椒素诱导的痛觉过敏的安全性、药物代谢动力学(pk)、治疗耐受性和抗痛觉过敏作用。
将血液收集在6-ml肝素锂vacutainer管中。将样品离心，并从细胞中分离血浆并在离心后30分钟内冷冻。将离心后的样品置于冰上，直到将它们放入冷冻器中。将血浆样品在约-20℃下冷冻保存，直到将其运送给合约方进行分析。
在第1天和第14天，施用药物前收集基线样品(0分钟)。然后在第1天和第14天给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时收集样品。
使用液相色谱-串联质谱法测定法测定人血浆中的7-氯代犬尿喹啉酸和l-4-氯代犬尿氨酸。7-氯代犬尿喹啉酸的标准曲线范围为2.00ng/ml至1000ng/ml，其定量下限为2.00ng/ml。l-4-cl-kyn的标准曲线范围为0.05μg/ml至50μg/ml，其定量下限为0.05μg/ml。两种测定法使用50.0μg/ml的血浆样品体积。
实施例1：l-4-氯代犬尿氨酸对辣椒素-诱导的痛觉过敏的抗痛觉过敏作用。
在临床研究的第1天和第14天，相继两次注射250μg辣椒素的皮内注射剂至交替前臂的掌侧面中，以产生灼痛、继发性痛觉过敏和发红(flare)。根据现场的标准程序制备辣椒素usp(美国药典)，并以10mg/ml的浓度溶解于20％环糊精中。
经口施用l-4-氯代犬尿氨酸或安慰剂后1小时在一只前臂中给予第一辣椒素注射剂，并且在施用l-4-氯代犬尿氨酸或安慰剂之后2小时在另一只前臂中给予第二辣椒素注射剂。感觉神经测试在每次辣椒素注射时立即开始。在注射前以及在每次辣椒素注射后0分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟时，使用100-mm视觉模拟量表(vas)评估连续疼痛。检查者要求受试者通过使用vas来评定自发性疼痛以及由施用5.18弗雷氏毛(vonfreyhair)、40℃探针以及1英寸泡沫刷轻轻抚摸引发的疼痛的强度。vas由在0-mm末端处写有“无痛”和在100-mm末端处写有“最糟糕的痛苦”的100-mm线组成。以毫米为单位的距离提供了疼痛测量值。
痛觉过敏区域至5.18弗雷氏毛的边界是通过以下测定的：从没有产生疼痛的皮肤区域以逐渐接近的半径切向地朝着疼痛区域的中心移动，直到受试者报告疼痛或压痛。使用相同的评估并以不同的角度开始进行痛觉过敏区域边界的至少八次测定。另外，要求受试者在研究药物施用后4.5小时(±5分钟)、然后在研究药物施用之后整个6小时期间每30分钟(±5分钟)评定施加至大腿前侧的1-分钟45℃热刺激(短暂热刺激)的疼痛强度。在疼痛评估期间，应用辐射温度探针以将皮肤温度固定在36℃。受试者使用vas进行所有疼痛评估。
表1：疼痛评价得分
抑郁的治疗：
此外，可根据本发明的方法治疗各种其它神经疾患。示例性疾患包括但不限于强迫症、学习障碍、自闭症、注意力缺陷多动障碍、图雷特综合征(tourette'ssyndrome)、恐惧症、创伤后应激障碍、痴呆、aids痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、僵直状态、肌阵挛性、肌肉痉挛、两极型障碍、药物滥用障碍、尿失禁和精神分裂症。本文还提供了通过施用如本说明书所述的有效量的l-4-氯代犬尿氨酸治疗耐治疗患者中的抑郁或治疗难治性抑郁的方法，所述患者即不对和/或尚未对至少一种或至少两种其它抗抑郁药化合物或治疗剂的足够疗程做出应答的患有抑郁病症的患者。
还考虑到l-4-氯代犬尿氨酸在诸如医院急诊室中的急性紧急情况下有效治疗自杀患者。对于本发明的这种用途，对于那些不能进行经口施用的患者，优选施用作为可注射制剂或栓剂制剂的l-4-氯代犬尿氨酸。适当的制剂为本领域技术人员已知，并且在上文中进行了描述或者通过引用本说明书中讨论或引用的各种文档而引入。
用于治疗抑郁的优选剂量范围为约20mg/天直至约2000mg/天，更优选约300mg/天至约1500mg/天且更优选约700mg/天至约1200mg/天。在这些优选的剂量范围内，申请人考虑340mg/天、1080mg/天和1440mg/天也是优选的。
实施例2：l-4-氯代犬尿氨酸的抗抑郁活性
令人惊讶地，本发明人还发现了l-4-氯代犬尿氨酸的情绪增强活性或抗抑郁活性。在本申请中所描述的临床研究中，26位受试者中的5位(与安慰剂组中的零位受试者相比)肯定地报告了幸福感。这与报道谷氨酸能系统有助于抑郁的病理生理学以及应激可以诱导nmda受体的变化一致。参见，例如calabrese等2012。
实施例3：重性抑郁障碍(mdd)的治疗
用于治疗抑郁的组合疗法：
技术人员可以确定用于共施用的适当的治疗活性剂，并且其将以临床医师已知和使用的典型剂量范围施用。可使用如本说明书所述的l-4-氯代犬尿氨酸的剂量。就抑郁而言，共施用的药剂通常是临床医生对抗抑郁药疗法(adt)的选择，其导致：1)对adt的应答不足，或2)对adt有足够的应答，但产生不可接受的副作用。在第一种情况下，l-4-氯代犬尿氨酸与adt一起以批准的剂量给予。在第二种情况下，l-4-氯代犬尿氨酸与adt一起以批准的剂量给予，所述剂量被充分降低以将负面副作用降低至可接受的水平。本领域技术人员将知道在批准的范围内施用adt，并且在担心副作用的情况下将减少adt的剂量同时监测患者的应答。
考虑用于组合施用以治疗抑郁的适当药剂包括：
●谷氨酸调节剂，诸如利鲁唑、拉莫三嗪、托吡酯、普瑞巴林、阿坎酸、茴拉西坦、emqmcm、mtep、ly341495、ro4491533、acpt-1、amn082、rs-ppg；
●其它nmda调节化合物，诸如美金刚胺、拉尼西明、glyx-13、nrx-1074、曲索罗地、赛福太、cerestat、右美沙芬、贝生罗地(besonprodil)、ro25-6981；
●选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)，诸如西酞普兰(celexa)、艾司西酞普兰(lexapro，cipralex)、帕罗西汀(paxil，seroxat)、氟西汀(prozac)、氟伏沙明(luvox)和舍曲林(zoloft，lustral)；
●血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，诸如地文拉法辛(pristiq)、度洛西汀(cymbalta)、左旋体米那普仑(fetzima)、米那普仑(ixel，savella)、托芬那辛(elamol，tofacine)和文拉法辛(effexor)；
●血清素调节剂和刺激剂(sms)，诸如维拉佐酮(viibryd)、沃替西汀(brintellix)；
●血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(sari)，诸如依托哌酮(axiomin，etonin)和曲唑酮(desyrel)；
●去甲肾上腺素再摄取抑制剂(nri)，诸如瑞波西汀(edronax)、维洛沙秦(vivalan)和阿托莫西汀(strattera)；
●血清素再摄取增强剂(ssre)，诸如噻奈普汀(stablon)；
●三环抗抑郁药(tca)，诸如阿米替林(elavil，endep)；
●布替林(evadene)、氯米帕明(anafranil)、地昔帕明(norpramin，pertofrane)、度硫平(prothiaden)、多塞平(adapin，sinequan)、丙咪嗪(tofranil)、伊普吲哚(prondol)、洛非帕明(feprapax，gamanil，lomont)；
●美利曲辛(melixeran)、去甲替林(pamelor)、普罗替林(vivactil)、和
●三甲丙咪嗪(surmontil)；
●sigma受体激动剂，诸如奥匹哌醇(insidon)；
●四环抗抑郁药(teca)，诸如阿莫沙平(asendin)、马普替林(ludiomil)、米塞林(bolvidon，norval，tolvon)、米氮平(remeron)、司普替林(tecipul)；
●去甲肾上腺素能和特异性血清素激活的抗抑郁药(nassa)，诸如米塞林、米氮平和司普替林，有时也被描述为四环抗抑郁药；
●单胺氧化酶抑制剂(maoi)，诸如异卡波肼(marplan)、苯乙肼(nardil)、反苯环丙胺(parnate)、司来吉兰(eldepryl，zelapar，emsam)、美曲吲哚(inkazan)、吗氯贝胺(aurorix，manerix)、吡吲哚(pirazidol)、托洛沙酮(humoryl)；
●阿戈美拉汀(valdoxan)–5-ht2c受体拮抗剂及mt1和mt2受体激动剂；
●丁丙诺啡(subutex，temgesic，buprenex)–κ-阿片样物质受体拮抗剂和μ-阿片样物质受体部分激动剂；
●丁氨苯丙酮(wellbutrin)–若干神经元nach受体的nri和非-竞争性拮抗剂；
●坦度螺酮(sediel)–5-ht1a受体部分激动剂；
●替尼沙秦(lucelan，metatone)–nri和5-ht2a受体拮抗剂。
其它辅助治疗也适用于与l-4-氯代犬尿氨酸共施用。该类别包括通常不被认为是单独作为抑郁治疗的显著有效的药物，但是已经证明在共同施用时增强抗抑郁药功效的作用。此类药物包括：
●非典型抗精神病药，诸如阿立哌唑(abilify)、鲁拉西(latuda)、奥氮平(zyprexa)、喹硫平(seroquel，seroquelxr)、利培酮(risperdal)、齐拉西酮(geodon)；
●其它物质，诸如丁螺环酮(buspar)–5-ht1a受体部分激动剂；锂(eskalith，lithobid)–情绪稳定剂；甲状腺素(t4)–甲状腺激素；三碘甲腺原氨酸(t3)–甲状腺激素；
●当前组合产品；
●奥氮平/氟西汀(symbyax)–ssri和非典型抗精神病药组合；
●草药，诸如圣约翰草(stjohn'swort)。
还考虑了共施用l-4-氯代犬尿氨酸与已知的治疗剂将适用于治疗本说明书中所讨论的其它疾患，包括例如强迫症和两极型障碍。
实施例4：使用adt和l-4-氯代犬尿氨酸的组合疗法
用于l-4-氯代犬尿氨酸施用的脑脊液生物标志物：
如kraemer等2002所述的“生物标志物”或“缓和剂(moderator)”是“说明为哪些人和在哪些疾病下治疗起作用的因子。它们还暗示临床医师哪些患者可能对治疗最有应答且哪些患者可能寻求其它更合适的治疗。有先例的是若干种类型的生物标志物被用来预测和提出用于抑郁及其它精神疾病和疾患的疗法[hunter等2011，ising等2007，ji等2011，siegle等2012，wolkowitz等2012]。
申请人令人惊讶地发现，犬尿喹啉酸(kyna)和喹啉酸(quin)的脑脊液(csf)水平的测量可用于针对对l-4-氯代犬尿氨酸的有益药物应答的概率将患者分层。与这一发现一致的是已知的自杀患者中低kyna与高quin之间的关联[bay-richter等2015，erhardt等2013，myint等2007]。
考虑到具有确定处于后三个四分位数的kyna水平的有症状的患者可能且将预期最受益并且显示由于施用l-4-氯代犬尿氨酸以治疗mdd和其它形式的抑郁获得的最佳临床改善；类似地，对于处于后两个四分位数的那些患者，预期会有应答和改善；并且特别对处于最后四分位数的那些患者预期有应答和改善。相反，考虑到具有确定为处于前两个四分位数的quin水平的有症状的患者可能且将预期受益并表现出由于施用l-4-氯代犬尿氨酸以治疗mdd和其它形式的抑郁获得的临床改善；类似地，对于处于前两个四分位数的那些患者，预期有应答和改善；并且特别对于处于最前四分位数的那些患者，预期有应答和改善。
强迫症的治疗:
将强迫症(ocd)患者用l-4-氯代犬尿氨酸治疗以减少ocd症状。基于评估(使用评估测试进行的)患者显示出改善，该评估测试诸如ocd视觉模拟量表(ocd-vas)和耶鲁-布朗强迫症量表(yale-brownobsessive-compulsivescale，y-bocs)。l-4-氯代犬尿氨酸的剂量选自约20mg/天直至约2000mg/天，更优选地约300mg/天至约1500mg/天，且更优选地约700mg/天至约1200mg/天。
耳鸣的治疗：
尽管耳鸣有效治疗的临床需求显著，但目前还没有单一的fda批准或emea批准的耳鸣药物。因此，本发明的另一方面涉及通过在本说明书中描述的剂量范围下施用l-4-氯代犬尿氨酸来使用l-4-氯代犬尿氨酸治疗耳鸣。这种疗法所考虑的耳鸣类型包括主觉性耳鸣；噪音诱导的听力损失；与药物或化学品作用有关的听力损失，尤其是耳毒性药物，诸如庆大霉素、呋塞米和铂基化疗剂(诸如顺铂)、非甾体类抗炎药(nsaids)以及汞中毒或铅中毒；与其它医学疾患有关的听力损失，例如美尼尔氏病(ménière'sdisease)、听神经瘤、前庭神经鞘瘤、鼓室球囊肿瘤、纤维肌痛、偏头痛、血管炎、动脉粥样硬化；与神经损伤有关的听力损失，例如多发性硬化、耳部感染、氧化应激和情绪应激、脑炎、脑脊液漏；以及与脑部头部损伤或畸形有关的听力丧失，例如阿诺德-奇阿畸形(arnold-chiarimalformation)。
对于本发明的这一方面而言不认为是特定的作用机制，已经提出nmda受体-介导的兴奋毒性是关于耳蜗耳鸣的机制[guitton等2003,guitton等2007,oestreicher等1998]。nmda受体-介导的途径与水杨酸-诱导的耳鸣有关[peng等2003]，并且局部施加至内耳的nmda拮抗剂阻断水杨酸诱导的耳鸣的行为证据[guitton等2003]。此外，在噪声暴露后的前四天，选择性nmda拮抗剂的耳蜗施加也降低了形成噪音诱导的耳鸣的可能性[guitton等2007]。
实施例5：耳鸣的治疗
证明l-4-氯代犬尿氨酸在治疗耳鸣中的疗效的临床研究是一项前瞻性的随机双盲安慰剂对照的平行组剂量递增设计。100名年龄在20-65岁之间的持续至少3个月的单耳或双耳慢性耳鸣的男性患者或女性患者被纳入研究。将患者随机分为药物组和安慰剂组，进行基线心理计量测量和健康测量，然后持续14天盲施用每日一次经口剂量的l-4-氯代犬尿氨酸(初始剂量180mg)或安慰剂。随后的心理计量测量和健康测量是在药物施用后(在下一次药物施用之前)3天、7天和14天进行。在14天和28天，av-101的剂量分别增加到720mg/天和1440mg/天。在42天和70天，所有患者都被给予心理计量测量和健康测量小组。
基于来自两个已建立的自我评价工具：1)基于哈勒姆氏tq(hallam'stq)的标准化耳鸣问卷(tq)[hallam2007]和简表36健康调查(sf-36)的心理计量数据，经治疗的受试者显示耳鸣症状改善。sf-36问卷是一个完善的评估工具，因为其是对耳鸣临床病程和疗法控制的观察的普遍接受的度量[nondahl等2007，vanhook等1996]。
除了2期研究特有的标准安全性和耐受性评估外，受试者也在评估客观听力测定参数(诸如纯音调听力图和评估耳鸣响度的测量)时也表现出改善[tyler等1983]。
糖尿病的治疗：
截至2014年，估计全世界有3.87亿人患有糖尿病[who2013]，其中2型糖尿病(t2dm)构成约90％的病例[shi等，2014]。这占成年人口的8.3％[shi等，2014]，其中男女中比率相等[vos等2012]。从2012年至2014年，估计糖尿病每年造成150万至490万人死亡[who2013，vos等2012]。糖尿病至少使人死亡风险加倍[who2015]。到2035年，预计糖尿病人数将增加到5.92亿[who2013]。
2014年糖尿病的全球经济成本估计为6120亿美元[idf2013]。在美国，糖尿病在2012年花费2450亿美元[yang等2013]。许多现有的药物，例如用于治疗t2dm的磺酰脲不仅增加葡萄糖-刺激的胰岛素分泌(gsis)，而且还增加了基础胰岛素分泌。由这些药物引起的基础胰岛素分泌的这种增加可导致低血糖，这可能是医学上严重的并可能导致死亡[amiel等2008]。因此，对于增加gsis而不增加基础胰岛素分泌的更安全药物存在显著的需求。
糖尿病由胰岛素产生减少导致(1型)，或者由身体细胞对胰岛素的应答或抗性差导致(2型)。若干研究支持神经元与β胰岛细胞共同调节胰岛素和葡萄糖水平的作用[schwartz等2013]。尽管神经元可以产生胰岛素[kuwabara等2011]，但β胰岛细胞负责胰岛素的主要产生。有趣的是，β胰岛细胞被衰弱[burris等2007]，并与神经元共享许多受体和分子途径[soltani等2011，rodriguez-diaz等2013]。例如，β胰岛细胞表达谷氨酸信号传导系统的几个组分，包括兴奋性氨基酸转运蛋白、ampa和受体、谷氨酸转运蛋白和nmda受体[vetterli等2012，inagaki等1995，marquard等2015]。
考虑了诊断患有t2dm的患者用l-4-氯代犬尿氨酸治疗，以20mg至1440mg范围内、更具体地以20mg、180mg、360mg、720mg、1080mg或1440mg的日剂量经口施用，作为单一疗法或者与其它糖尿病研究类似的二甲双胍辅助疗法[rosenstock等2014，group2013，skrivanek等2014]。此类剂量的l-4-氯代犬尿氨酸可任选地与用于治疗糖尿病的基于肠降血糖素的药物(例如，dpp-4抑制剂和glp-1类似物)组合[tasyurek等2014，hainer2014]。考虑用本发明的方法和组合物治疗的其它类型的糖尿病包括1型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、幼年型糖尿病和早发性糖尿病；2型糖尿病、耐胰岛素性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、成人发作性糖尿病、前糖尿病；和妊娠糖尿病。
总之，本说明书中描述的本发明总体涉及l-4-氯代犬尿氨酸的剂型和用于治疗各种病理疾患和病症的方法，该病理疾患和病症诸如以由如上所述的n-甲基-d-天冬氨酸受体介导的过度活跃的谷氨酸能传递为特征的神经疾患。这些疾患包括重性抑郁障碍、ocd和耳鸣，以及上文公开的其它疾患和本领域技术人员已知的其它疾患。此外，本发明还涉及使用l-4-氯代犬尿氨酸与用于治疗各种类型的病症(诸如抑郁)的各种其它组合物组合的方法，该其它组合物包括增强其它组合物的抗抑郁活性的药剂。在另一个实施方式中，本发明涉及基于犬尿喹啉酸(kyna)和喹啉酸(quin)的测量的cns水平的个体化诊断评估患者受益于施用l-4-氯代犬尿氨酸作为抑郁(包括mdd)治疗的可能性。
虽然以上已经详细描述并且在附图中示出了某些示例性实施方案，但是应当理解此类实施方案仅仅是对广义发明的说明而不是限制。特别应该认识到，本发明的教导内容适用于各种各样的疾病。本领域技术人员将认识到，在不脱离其广义的发明范围的情况下，可以对上述本发明的所示和其它实施方案进行各种修改。因此，应该理解的是，本发明不限于所公开的特定实施方案或者布置，而是旨在覆盖在由所附权利要求限定的本发明的范围和精神内的任何改变、调适或者修改。
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