本文刊于：中华儿科杂志,2024,62(5):451-456
DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20231201-00406
作者：李银胡晓忠刘丛云陶兴平王瑞陆睿李阳普艳母灿荣徐建洪付红敏
单位：昆明市儿童医院呼吸与危重症医学科云南省儿童重大疾病研究重点实验室，临沧市人民医院儿科，保山市人民医院儿科，开远市儿童医院呼吸科，玉溪市儿童医院重症医学科，文山壮族苗族自治州人民医院儿科，个旧市人民医院儿科，大理州妇幼保健院儿科，安宁市人民医院儿科
通信作者：付红敏，Email：fuhongmin@kmmu.edu.cn
封面图：《不要气候灾难》作者：李梓凡女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的
探讨云南省重症新型冠状病毒感染患儿的临床特征，并分析死亡危险因素。
方法
结果
结论
重症新型冠状病毒感染患儿可发生在各年龄段，主要累及呼吸系统，也可感染神经系统和循环系统等。死亡患儿存在更严重的炎症反应、组织损伤和凝血紊乱。PSOFA、NLR和D二聚体增高是重症患儿死亡的独立危险因素。
对象和方法
一、对象
多中心回顾性队列研究。选取2022年12月10日至2023年3月31日云南省9家三甲医院（昆明市儿童医院、临沧市人民医院、保山市人民医院、开远市儿童医院、玉溪市儿童医院、文山壮族苗族自治州人民医院、个旧市人民医院、大理州妇幼保健院、安宁市人民医院）收治的130例重症新型冠状病毒感染患儿作为研究对象。纳入标准：（1）年龄29日龄至<14岁；（2）入院经鼻咽拭子PCR检测新型冠状病毒核酸N基因和ORF基因循环阈（cyclethreshold，Ct）值均<35或抗原检测阳性；（3）符合“新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）”中重症（包括重型和危重型）患儿的诊断标准［3］。排除标准为经核实未达重症标准者及核心资料缺失者。本研究经昆明市儿童医院伦理委员会批准（2023-05-003-01），获得豁免知情同意。
二、方法
1.临床资料收集：通过电子病历系统收集患儿的人口学资料、基础疾病、临床诊断、疾病转归及部分实验室结果，包括白细胞计数（whitebloodcellcount，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophilcount，NEU）、淋巴细胞计数（lymphocytecount，LYM）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）、C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、降钙素原、D二聚体、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、乳酸脱氢酶（lacticdehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatinekinasemyocardialisoenzyme，CK-MB）、B型钠尿肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）、纤维蛋白原、白细胞介素（interleukin，IL）-6和10、肌酐、铁蛋白等。研究开始前各参与单位均抽调1名主治医师进行培训，负责录入数据和质控。
2.儿童序贯器官衰竭评估（pediatricsequentialorganfailureassessment，PSOFA）：所有患儿均在入院48h内进行PSOFA评分，PSOFA评分参照文献标准［4］。
3.分组：根据预后将患儿分为死亡组和存活组，比较两组患儿在临床及实验室指标方面的差异。
三、统计学方法
采用SPSS26.0进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，使用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用多因素Logistic回归分析死亡危险因素。对独立危险因素绘制受试者工作特征（receiveroperatorcharacteristic，ROC）曲线，以曲线下面积评价患儿的死亡风险预测能力，并根据约登指数最大值确定其截断值。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。
一、130例重症患儿的一般资料
重症患儿130例中，男80例、女50例，起病年龄28.0（4.5，79.5）月龄。存活组97例、死亡组33例，两组患儿性别、起病年龄比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。130例患儿中合并基础疾病25例（19.2%），分别为癫痫6例（24%）、先天性心脏病4例（16%）、脑性瘫痪和中枢神经系统肿瘤各3例（12%），支气管哮喘、胆汁淤积性肝病、慢性肾衰竭各2例（8%），糖尿病、急性淋巴细胞性白血病和扩张性心肌病各1例（4%）。死亡组合并基础病的比例明显高于存活组（P=0.004，表1）。死亡组基础病分别为癫痫和先天性心脏病各3例，脑性瘫痪和慢性肾衰竭各2例，急性淋巴细胞性白血病和扩张性心肌病各1例。130例重症患儿中重症肺炎50例（38.5%），喉炎并Ⅲ度喉梗阻和惊厥持续状态各14例（10.8%），病毒性脑炎12例（9.2%），见表1。
二、死亡组与存活组临床特征比较
死亡组中急性坏死性脑病、重症肺炎、心肌炎各5例，三者的发生率均高于存活组（均P<0.05，表1）。死亡组≥3岁患儿的疫苗接种率低于存活组（P=0.002），入院时PSOFA评分高于存活组［6（5，8）比3（2，4）分，Z=-6.28，P<0.001］，混合感染情况差异无统计学意义（P>0.05）。42例患儿混合感染中检出甲型流感病毒27例次（64.3%）、副流感病毒19例次（45.2%）、肺炎支原体15例次（35.7%）。
三、死亡组与存活组患儿的实验室结果比较
由表2可见，死亡组患儿NEU、NLR、铁蛋白、降钙素原、LDH、D二聚体、ALT、CK-MB、BNP、IL-6和10均高于存活组（均P<0.05），而LYM低于存活组（P<0.05）。两组患儿WBC、CRP、纤维蛋白原、肌酐水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。
四、新型冠状病毒感染重症患儿死亡危险因素分析
五、独立危险因素预测重症患儿死亡风险的价值
绘制PSOFA评分、NLR和D二聚体的ROC曲线，结果显示其曲线下面积分别为0.86（95%CI0.79~0.94，P<0.001）、0.89（95%CI0.84~0.95，P<0.001）和0.87（95%CI0.80~0.94，P<0.001）。通过约登指数最大值（分别为0.61、0.65、0.66）计算PSOFA、NLR和D二聚体预测死亡的截断值分别为4.50分、3.66和4.69mg/L，均有良好的灵敏度（分别为0.79、0.88、0.73）和特异度（分别为0.83、0.77、0.93），见图1。
图1重症新型冠状病毒感染患儿预测死亡风险的受试者工作特征曲线
讨论
我国在2022年底放开新型冠状病毒疫情防控的NPI后，全国新型冠状病毒感染人数及重症患者大量增加。据国家疾病预防控制中心数据，重症患者数量于2022年12月27日至2023年1月3日每日增量近1万，在院新型冠状病毒感染死亡病例数于2023年1月4日达到每日峰值4273例［5］。这可能与未接种疫苗、存在基础病及与其他病原体共感染等因素有关［6］。本研究收集并总结了2022年12月10日至2023年3月31日云南省130例新型冠状病毒感染重症患儿的临床特征。
本研究重症病例可见于各年龄段儿童，年龄28.0（4.5，79.5）月龄。死亡组和存活组在性别、发病年龄段方面差异均无统计学意义，而基础疾病死亡组（36.4%）高于存活组（13.4%），表明合并基础疾病会增加重症患儿死亡风险［7］。与成人重症患者最常见的基础病为高血压和糖尿病不同［8］，本研究重症患儿前3位的基础疾病为癫痫6例（24%）、先天性心脏病4例（16%）和脑性瘫痪3例（12%）。因此，应加强对有基础疾病患儿的防护，避免感染后发展为重症的危险。
新型冠状病毒主要导致呼吸系统感染。由于人体多个组织器官如消化道、心血管、神经细胞等均能表达病毒特异性受体血管紧张素转换酶2，成为病毒感染的靶器官，导致多系统损伤［9］。本研究130例重症病例中呼吸系统重症66例（50.8%），神经重症34例（26.2%）和循环系统重症13例（10%），临床上应注意病毒感染心肌及神经系统，引起心肌炎、脑炎、脑病等肺外器官的严重损伤，以免误诊、漏诊导致不良预后的发生。本研究死亡病例中，因神经重症导致的死亡人数最多，共14例（42.4%）。前期的研究也发现，新型冠状病毒有较强的神经嗜性，提示新型冠状病毒感染神经重症的死亡风险［10,11］。PSOFA评分是一个利用精简的生理指标，整体而全面评估机体6大系统损伤程度的评分体系［3］。本研究患儿中死亡组入院时PSOFA评分高于存活组（Z=-6.28，P<0.01）。有文献建议对新型冠状病毒感染危重患者进行连续PSOFA评分，以全面评估病毒感染患者的病情变化，及时筛选出重症病例［12］。
本研究存在一些局限性。本研究病例均未进行新型冠状病毒的基因分型，根据云南省疾病预防控制中心2022年12月至2023年3月的监测结果，推测本研究病例以Omicron（BA.5.2）变异株感染为主，但可能还有其他毒力未明的变异株所致的感染。本研究未能获得病毒载量（Ct值）数据分析与病情严重度的关系。本研究病例来自云南各个地州医院，对新型冠状病毒感染重症病例的认识和治疗水平可能存在差异，导致重症和死亡的病例可能偏高。本研究病例是在NPI取消初期的特定时期收集，不一定适合常态化疫情防控后的病例。现阶段我国疾病预防控制中心监测到的流行毒株主要为Omicron的XBB亚分支和EG5亚分支，本研究的结论是否适用于这2种变异株需要进一步观察。