Y染色体长臂上存在着控制睾丸发育、精子发生及维持的区域，称为无精子症因子(azoospermiafactor，AZF)［8］，该区域易发生同源重组，从而导致缺失或重复，引起少精子症或无精子症。AZF微缺失可解释7．8%的NOA和重度少精子症［9］。根据缺失模式，AZF主要划分为AZFa、AZFbAZFc三个区域。贼常见的缺失类型为AZFcb2/b4亚型，占60．32%［9］。
对于精子浓度少于5×106/ml的患者，推荐进行Y染色体微缺失检测。Y染色体微缺失检测推荐以下6个基础位点检测:sY84及sY86对应AZFa区，sY127及sY134对应AZFb区，sY254及sY255对应AZFc区。为了区分部分缺失和有效缺失，建议在6个基础位点检测基础上，进行拓展位点检测［10］。Y染色体微缺失检测方法包括但不局限于实时荧光定量PCＲ法(qPCＲ)、毛细管电泳法(CE)、NGS等。Y染色体AZF区域缺失推荐检测位点主要根据欧美人群建立，是否有效适用于中国人群尚无定论。鼓励有条件的医疗机构通过高通量检测技术(如NGS)进行深入研究。
致病基因涉及精子发生的多个生物学过程，包括且不局限于精原细胞增殖及分化(例如NANOS1、SOHLH1)，联会复合体形成(例如SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、MEIOB)，同源重组修复(例如TEX15、FANCM)，细胞间桥形成(TEX14)等，以上基因变异均可造成精子发生障碍。其中，TEX11变异可解释约2%的NOA病因［12］，其他基因所占比例需要借助致病基因鉴定基因解码进行明确。
先天性输精管缺如(congenitalabsenceofthevasdeferens，CAVD)是梗阻性无精子症的重要病因之一，占不育男性的1%～2%［14］。CAVD分为先天性单侧输精管缺如(congenitalunilateralabsenceofthevasdeferens，CUAVD)和先天性双侧输精管缺如(congenitalbilateralabsenceofthevasdeferens，CBAVD)。CBAVD和部分CUAVD被认为是囊性纤维化的轻度临床表现［15］。目前认为CUAVD伴肾脏发育不良或缺如和囊性纤维化无关［14］。
CFTＲ是囊性纤维化的致病基因。多项中国患者人群研究表明，CFTＲ变异可解释68%～80%的CBAVD，以及约46%～67%的CUAVD，这部分患者的CAVD被认为是囊性纤维化的轻度表现［16-19］。除CFTＲ外，ADGＲG2基因可解释约2%的CBAVD病因［14］，另外18%～30%左右致病因素仍然未知。
常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD)的男性患者可出现精囊腺、附睾、前列腺部位等生殖道囊肿，引起严重少弱精子症、死精子症，甚至梗阻性无精子症，进而导致不育［26］。
PKD1，PKD2和GANAB基因变异可引起ADPKD［27］，分别占比80%～85%，15%～20%和0．3%左右。
畸形精子症(teratozoospermia)指精子正常形态所占百分比低于4%［28］。畸形精子症的表型具有明显的异质性，不同患者的异常精子形态不尽相同。特殊类型畸形精子症是指精子形态表现为某种高度一致性的畸形。现已明确的特殊类型畸形精子症主要包括精子尾部多发形态异常(multiplemorphologicalabnormalitiesofthespermflagella，MMAF)、大头多尾精子症(large-headedmultiflagellarspermatozoa)、圆头精子症(globozoospermia)、无头精子症(acephalicspermatozoasyndrome)。
精子尾部畸形主要分为MMAF与原发性纤毛运动障碍(primaryciliarydyskinesia，PCD)两类。MMAF主要表现为精子尾部形态异常，目前主要分为:无尾、短尾、卷尾、折尾以及尾部不规则增粗，其中短尾精子约占50%以上。由于精子尾部畸形影响精子运动能力，从而导致MMAF患者往往还伴发严重的弱精子症［29-30］。PCD主要表现为呼吸道纤毛运动障碍导致的慢性呼吸系统炎症(支气管扩张和鼻窦炎)，如果合并胚胎节纤毛运动障碍导致的内脏转位则称为Kartagener综合征(Kartagenersyndrome)［31］。PCD患者与MMAF患者在精子鞭毛形态异常表型相似，但PCD患者除了精子鞭毛形态异常之外，常伴有呼吸道感染及肺部感染等症状［32］。
精子头部畸形主要有大头精子、圆头精子、无头/大头针状精子、双头精子、梨形头精子及无定型头精子，而通常单一畸形精子超过85%的患者，基因异常概率较大，混合畸形精子症的患者出现基因异常的可能性较小。目前的研究主要针对大头精子症、圆头精子症和大头针状精子症的遗传基因有了比较明确的认识，而其他类型的头部畸形目前仍未找到明确的基因异常［48］。
AUＲKC是目前少有明确导致大头多尾精子症的基因，致病变异可使中期染色体错配，导致减数分裂失败和多倍体［49］。
圆头精子症主要特征表现为顶体缺失，精子头部形状呈圆形。精子头部顶体缺失使得精子无法附着并穿过卵子透明带从而导致原发性不育。
遗传因素是导致圆头精子症的主要原因，现已报道的致病基因有DPY19L2、PICK1、SPATA16等，其中DPY19L2基因变异或缺失是贼常见的遗传因素［48］。
明确由于基因变异导致的圆头精子症患者，其生育后代的少有途径为ICSI，一般需结合卵母细胞激活完成受精，但其治疗结局有时依然并不理想［48，51］。
无头精子症主要表现为精液中有大量活动的大头针状精子，少部分精子有头部，但也与尾部呈不规则折角连接［52］。由于这些精子几乎头尾有效分离，使其几乎不可能完成自然生育［53］。
无头精子症一般为单基因隐性遗传模式，目前已报道的基因包括SUN5、PMFBP1、BＲDT、TSGA10等，其中SUN5和PMFBP1是导致无头精子症的贼常见致病基因［54］。
无头精子症患者几乎无法完成自然生育，ICSI是此类患者获得后代有效的方法［50，54］。但是，部分报道表明不同基因变异导致的无头精子症，可能导致不同的ICSI结局，但研究样本数有限［55-56］。此外，现已明确几种特殊畸形精子症的致病基因均为常染色体隐性遗传，没有明显热点突变，并非PGT指征，但需告知患者遗传风险。
男性性发育异常(disordersofsexdevelopment，DSD)患者主要以外生殖器男性化不足为特征，可有性腺发育异常，伴或不伴苗勒管结构。根据患者染色体情况，分为46，XYDSD、46，XXDSD及性染色体异常导致的DSD。患者临床表现复杂多样，例如46，XYDSD患者外生殖器可表现为有效女性化到有效男性化［57］。46，XYDSD发病率约为1/6000，根据具体的发病原因分为睾丸发育不良、雄激素合成障碍、雄激素作用异常(如有效和部分雄激素不敏感综合征)，其他原因如苗勒管永存综合征和单纯性尿道下裂等。46，XXDSD根据具体病因分为卵巢发育异常，母亲或胎儿雄激素过量及其他原因(如苗勒管发育不良)导致的性发育异常。性染色体异常主要是由于47，XXY(Klineflter综合征及变异型)、45，X/46，XY或者46，XX/46，XY镶嵌导致的性发育异常［58］。
DSD遗传背景复杂，包括多种基因变异［59］。34%～45%的DSD患者可以明确致病基因［60-63］。NＲ5A1基因变异是46，XYDSD较为常见的病因，约占10%～20%［64］。尿道下裂作为性发育异常的严重临床表现，约50%患者能检出SＲD5A2或AＲ变异［65］。
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnＲH)合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足的疾病。临床根据患者是否合并嗅觉障碍，将IHH分为两类:伴有嗅觉受损者的Kallmann综合征(Kallmannsyndrome)和嗅觉正常的IHH(normosmicIHH，nIHH)［66］。
部分由于遗传异常导致的男性不育患者可通过促性腺激素或促性腺激素释放激素补充治疗或替代治疗、显微取精手术等方式成功生育生物学后代，该类患者需重视遗传咨询，防止子代出现相同症状。在明确基因诊断结果和临床意义后，对于符合指征的患者可建议产前诊断或PGT。