癌症是一种异常细胞无控制地增殖并可能侵入周围组织的状况。几乎身体的任何部位，包含数万亿个细胞，都可能成为癌症的发病部位。人类细胞通常为了扩张、增殖和根据身体需要创造新细胞而分裂。新细胞在旧细胞因衰老或损伤死亡时替换它们。三种主要类型的肿瘤如下：
1.良性（非癌性）：这些肿瘤是良性的。它们不会扩散到身体的其他区域或侵入邻近组织。
2.癌前病变：尽管这些肿瘤中的细胞目前不是癌性的，但它们有发展成癌症的潜力。
3.恶性：这种类型的癌症存在于肿瘤中。乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌和PC是最常见的癌症。大约三分之一的癌症死亡是由吸烟、高体重指数、饮酒、摄入少的水果和蔬菜以及缺乏运动引起的。癌细胞与健康细胞在几个方面有所不同。例如，癌细胞在没有信号指示它们这样做的情况下生长。正常细胞只有在收到这样的信号时才会扩张。癌细胞还忽视通常会指示细胞停止分裂或经历程序性细胞死亡的信号，即所谓的凋亡。它们侵入周围区域并扩散到其他身体部位，而大多数正常细胞不会穿过身体并在接触到其他细胞时停止生长。肿瘤附近的血管应该扩张。这些血管从肿瘤中运输废物，并为肿瘤提供氧气和营养。癌细胞还试图逃避免疫系统，免疫系统通常会消除受损或异常的细胞。
1.1.癌症/癌的不同类型的总结见图9.1。
1.2.癌症的病因
许多癌症，特别是成人癌症，已与频繁暴露或风险因素有关，如前所述。风险因素是可能增加患病可能性的事物。尽管风险因素并不总是导致疾病，但它可以削弱身体的防御能力。以下机制和风险因素被提出作为潜在的癌症触发因素：
1.3.癌症流行病学
根据世界卫生组织（WHO）和全球癌症观察（GLOBOCAN）提供的最新的基于人口的癌症发病率和死亡率数据，以及2018年预计的病例数和死亡人数，将提供癌症发病率的全面概述。此外，还将展示截至2019年通过持续下降的癌症死亡率预防的癌症死亡总数的估计值（图9.2）。
1.4.癌症及其分子机制
癌症及其分子机制总结在图9.3中。
1.5.癌症的征兆和症状
癌症的征兆和症状显示在图9.4中。
1.6.癌症疫苗（CV）
新的疫苗技术有能力阻止许多常见病，疫苗已被用于阻止和治疗多种疾病超过200年。预防性或预防性癌症疫苗可以通过诱导特定的免疫反应，在癌症可能表现出来之前攻击癌症，从而降低疾病发生率。创建CVs有几种技术，包括与抗原呈递细胞（APCs）融合、封装在脂质体中，或加入聚乙烯乙二醇（PEG）和泛DR辅助T淋巴细胞表位等稳定剂。CVs可以包含各种不同的成分，如肽和碳水化合物（PADRE）。目前，有五种CVs用于临床，保护人们免受人类乳头瘤病毒（HPV）或乙型肝炎病毒（HBV）的侵害，以预防包括口腔和宫颈癌在内的多种癌症。预防性CVs可以诱导体液（B细胞，或抗体介导的）、细胞（T细胞）或两种类型的适应性反应的组合。这些癌症预防疫苗目前正在研究中，并且有能力阻止或减缓肿瘤的生长以及减少多种恶性肿瘤的病例。在引发适应性免疫反应方面，每种疫苗都有其优点和缺点。
2.预防性癌症疫苗
2018年，近1000万人死于癌症，使其成为全球仅次于心脏病的第二大死因。此外，当前癌症预防药物的不足状态损害了高风险个体的生活质量。因此，迫切需要创新的癌症治疗选择。传统药物的一个替代方案是使用CVs。术语“免疫疗法”通常指的是慢性病的管理，而“疫苗”一词特别描述预防性免疫治疗。为了区分这两种方式，我们将使用“治疗性疫苗”和“预防性疫苗接种”这两个短语以及“疫苗”一词来涵盖所有免疫干预措施。现有和新型疫苗的开发都可以从建模方法的实施中受益。疫苗的最终目标是激活免疫系统细胞，如直接针对肿瘤细胞的T淋巴细胞或产生抗体（mAbs）的B淋巴细胞。为了使这种激活发生，必须在细胞表面的抗原被原始蛋白质状态下的Abs识别。
3.预防性癌症疫苗接种策略
CV可以分为两个主要类别。有两种类型的疫苗：治疗性疫苗用于治疗已经扩散的癌症，通过增强免疫系统的抗肿瘤能力，以及预防性疫苗旨在预防健康个体的正常细胞发展成癌症。癌症疫苗接种的主要挑战包括找到正确的抗原、佐剂和免疫反应。已经证明，肽、蛋白质、整个肿瘤细胞、DC、DNA和病毒疫苗都可以诱导肿瘤抗原特异性免疫，每种都有不同的优势和局限性。
3.1.基于肽的疫苗
基于肽的CV是一种亚单位疫苗，它使用复杂的肿瘤抗原中的特定肽进行疫苗接种。基于它们能够结合特定HLA-I或HLA-II分子的能力来识别肿瘤特异性肽。针对HLA类I分子的优势在于，相当一部分人群（高达35-50%）可能拥有HLA-I的个体副本。结合HLA类I的肽包含独特的序列，这增加了疫苗所需的序列数量，以确保适当的人群覆盖。最近的研究表明，单个HLA-DR肽可以结合到多个HLA-DR亚型。因此，开发各种疫苗可能需要比HLA类I肽更少的HLA类II肽。与蛋白质疫苗相比，基于肽的CV具有几个优势，包括成本较低、合成、配方和交付简单。然而，使用特定肽CV时，肿瘤细胞中抗原丢失变异的出现可能构成挑战。使用多价肿瘤抗原，如异质整个肿瘤细胞疫苗，可能有助于减轻抗原丢失变异的风险，并提高人群覆盖率。
3.2.肿瘤的全细胞疫苗接种
整个肿瘤细胞疫苗接种是一种成功的方法，用于管理已被杀死或减毒的肿瘤细胞，通常与共刺激物质如细胞因子结合。这个过程分为三大类疫苗：自体的、异质的和基因修饰的。与专门的肽疫苗接种不同，整个肿瘤细胞疫苗接种允许免疫系统自然识别大多数免疫原性肿瘤特异性抗原（TSAs），消除了对MHC限制性表位发现的需求。然而，共刺激佐剂的存在可能会导致自身耐受性对正常分子的破坏，从而可能引发自身免疫反应。研究表明，将休眠黑色素细胞基因修饰以分泌免疫刺激性分子，如GM-CSF，通过吸引DCs和巨噬细胞增强肿瘤抗原呈递，从而产生肿瘤特异性CD4和CD8T细胞、NKT细胞和抗体，有效排斥肿瘤。目前，正在进行研究以调查将自体整个肿瘤细胞方法作为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和急性髓系白血病治疗选择的使用。
3.3.热休克蛋白疫苗
从患者的肿瘤细胞中，热休克蛋白（HSPs）表达多种未知的免疫原性肿瘤抗原，这些抗原可以被分离并用作多价自体CV配方。HSPs在肿瘤抗原呈递和交叉呈递中的作用仍然在很大程度上未知。根据某些研究，HSPs可以结合并递送肿瘤抗原到APCs通过HLA-I和II分子，激活特定于肿瘤的CD8和CD4T淋巴细胞。HSPs作为佐剂的能力以及在激活先天和适应性免疫反应方面的效果是HSP疫苗有效性的基础。当表面HSP受体如C型凝集素受体（CLRs）和清道夫受体被激活时，DCs会经历成熟过程，使它们能够作为强大的APCs。使用Hsp7-HPV16融合蛋白疫苗在晚期宫颈癌妇女中进行的第二阶段临床试验显示了强大的免疫反应和显著的病变减少。
3.4.基于抗独特型抗体的疫苗
在注射肿瘤特异性单克隆抗体（mAbs）后，可能会发展出针对初始疫苗的自体抗体。这些后来的抗体，也称为抗独特型抗体，特定于原始mAb的独特型。正在研究的疫苗是由含有肿瘤特异性独特型的肿瘤产生的免疫球蛋白（Ig）制成的。抗独特型疫苗之所以重要，是因为它们可以有效地免疫非蛋白质抗原，包括特定于肿瘤的脂质或碳水化合物抗原，以引发有效的T细胞记忆。
3.5.基于树突状细胞（DC）的疫苗
即使在已经尝试了所有可用治疗选择的晚期疾病患者中，DC治疗也是一种当前的、健康的、有希望的癌症治疗和预防药物。对于肿瘤生物学家来说，使用DCs在癌症药物中触发最有效的肿瘤抗原特异性反应是完全有意义的，因为它们是最熟练的激活原始T细胞的激活剂。通过慢病毒、逆转录病毒、禽痘病毒、腺病毒和阿尔法病毒等病毒载体转导的DCs，整个杀死的肿瘤细胞和肿瘤细胞蛋白提取物，以及使用杂交技术与肿瘤细胞融合的DCs，只是迄今为止创建的一些基于DC的CV。每种功能的DC功能亚群可以通过不同的功能TCD4亚群激活或抑制。
3.6.DNA和病毒载体基础疫苗
通过注射编码适当抗原的基因修饰DNA，DNA疫苗提供了比其他疫苗过程几个独特的优势。这些优势包括能够引发广泛的免疫反应，生产简便，成本低，以及不需要了解HLA-I和II基因型的知识。与基于蛋白质的疫苗一样，DNA疫苗依赖于抗原呈递细胞（APCs）消化和展示抗原。DNA疫苗的目标是使用细菌载体将特定的肿瘤抗原基因引入体内。观察到质粒诱导的免疫反应的第一个实例发生在小鼠接种编码人类生长激素的质粒时，导致抗体的产生。实际上，表达肿瘤抗原的宿主细胞侵入淋巴结，分泌特定的肿瘤抗原，然后，在被DCs捕获并呈递给T细胞或被B细胞识别后，引发多种免疫反应。与依赖单一免疫臂的基于肽的疫苗不同，DNA疫苗激活了免疫系统的广泛效应臂。通过将DNA编码到病毒载体中，可以设计DNA疫苗平台以更具免疫原性。多年来，活重组病毒疫苗一直被研究作为潜在的癌症疫苗。病毒载体提供了一种可行的递送肿瘤抗原的方法，因为它们模拟了真正的感染并提供了完全激活DC所需的危险信号。已经开发了基于痘病毒的多种病毒载体，包括禽痘病毒、禽痘、改良的安卡拉牛痘病毒（MVA）、金丝雀痘、重组腺病毒和疱疹病毒。使用病毒载体的第一个试验是在二十多年前使用牛痘进行的。
3.7.基于颗粒的疫苗
微粒、乳液、免疫刺激复合物（ISCOM）、脂质体、病毒体和类病毒颗粒（VLPs）越来越多地被用作疫苗配方中的载体，以更具免疫原性的形式将癌症抗原递送到DC。颗粒平台的一个优势是它们能够在表面携带多个肿瘤抗原副本，这些副本可以与被DCs、巨噬细胞和B细胞内化的副本一样有效。颗粒平台的另一个好处是它们与病原体的大小相似。此外，为了增强DC激活并引发最有效的适应性免疫反应，在配方过程中应包括热休克蛋白（HSP）和未甲基化的CpGDNA等危险信号和共刺激因子与肿瘤抗原一起。
3.8.结合治疗
将癌症疫苗（CVs）与其他免疫治疗和非免疫治疗技术相结合，如单克隆抗体（mAbs）、化疗、放射治疗和手术，可能会获得最成功的癌症治疗效果。在癌症疫苗接种（称为“启动”）之后，再进行其他免疫治疗和/或非免疫治疗（称为“增强”），可能会产生最佳的癌症治疗方案。在临床前和临床环境中，有多种结合治疗的实例。用曲妥珠单抗预处理肿瘤细胞可以增加HER-2特异性T淋巴细胞的细胞毒性。假设该抗体导致HER-2内化和降解，增加HER-2-MHC的呈递量，最终增强HER-2特异性T细胞的激活和增长。目前正在进行临床试验，以检验这种组合是否可能提高疗效。针对CD25的免疫疗法和利用物质及程序耗尽或抑制循环Treg，如环磷酰胺、抗CTLA4和Denielukindiftitox（图9.5）。
4.预防性癌症疫苗案例研究
4.1.宫颈癌HPV疫苗
5.FDA批准的预防性癌症疫苗列表
疫苗是支持身体免疫系统的药物。它们可以教会免疫系统识别和消除危险的微生物和细胞。你在一生中接受各种疫苗接种以预防常见疾病。也有癌症疫苗可供选择。既有癌症预防疫苗，也有癌症治疗疫苗。HPV是一种相对普遍的性传播感染，它会导致某些恶性肿瘤。HPV疫苗提供了针对经常导致这些恶性肿瘤的HPV株的防护。尽管它可以在9岁时就接种，但建议11至12岁的儿童接种HPV疫苗。所有26岁以下的人如果之前没有接种过HPV疫苗，都建议接种。不建议26岁以上的人接种HPV疫苗。然而，一些尚未接种HPV疫苗的27至45岁之间的成年人，在与医生讨论他们发展新的HPV感染的风险和接种疫苗的潜在优势后，可以选择接种（表9.2）。
5.1.希瑞适疫苗
5.2.HPV疫苗
5.2.1.在特定患者群体中的使用
1.肾功能不全：制造商的产品标签没有提供任何关于肾功能不全个体剂量调整的信息。
2.妊娠：根据美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国妇产科医师学会（ACOG），不推荐在妊娠期间使用HPV疫苗。需要注意的是，如果HPV疫苗无意中被给予妊娠妇女，安全数据是令人放心的。然而，如果患者开始接种疫苗系列，随后怀孕，建议推迟进一步剂量直到妊娠结束后。
3.哺乳期考虑：根据CDC，给予哺乳母亲的免疫接种不影响母亲和婴儿的母乳喂养安全性。例如，接受活性四价HPV疫苗的母乳喂养婴儿在母亲接种后30天内发生肺炎的比例略高。然而，疫苗本身并不负责任何不良反应。母亲接种疫苗不禁止母乳喂养，卫生保健提供者可以给予哺乳期患者HPV疫苗。
5.2.2.不良反应
晕厥、系统性事件和注射部位事件是与9vHPV最常报告的副作用。注射部位的反应，如疼痛、肿胀、红斑和触痛，在免疫接种后五天内观察到。系统性事件，包括头痛、发热、倦怠和恶心，在15天内被注意到。此外，接种9vHPV疫苗后发生的晕厥已被记录，这给患者带来了重大的二次损害风险。
5.2.3.禁忌症
接种的唯一绝对禁忌症是对任何疫苗已知成分的过敏。因此，对酵母过敏的个体禁忌接种9vHPV，因为它是一种在酿酒酵母（酿酒酵母）中生产的重组疫苗。CDC建议在中度或重度急性疾病的情况下不要接种疫苗，卫生保健提供者应将疫苗接种推迟到急性疾病症状消退。额外的禁忌症包括对四价疫苗的前一剂量对9vHPV或4vHPV的过敏性休克。
5.2.4.毒性
9vHPV是一种安全性高、通常耐受性良好的疫苗。也观察到了轻微的系统性不良反应，如头痛、发热、疲劳和恶心。轻微的注射部位副作用包括不适、水肿、红斑和疼痛。过敏性休克和超敏反应的毒性效应更为严重。为了获得最佳反应，应每5至15分钟重复肌肉注射肾上腺素。
5.2.5.预防性HPV疫苗的应用
5.3.GARDASIL-9疫苗
由HPV类型纯化的主壳L1蛋白重组成VLPs，作为Gardasil9（一种重组HPV9价疫苗）的活性成分。由于使用纯重组蛋白作为抗原，Gardasil9需要一种有效的佐剂来产生高水平和持久的抗体。以前，人们认为Gardasil9的佐剂，无定形磷酸铝氢氧化物（AAHS），需要一个或多个Toll样受体（TLR）激动剂，如在重组乙型肝炎疫苗RecombivaxHB中发现的磷脂。然而，纯HPVL1蛋白和Gardasil9都不含有磷脂。尽管如此，根据FDA的说法，Gardasil4确实含有特定的重组DNA片段，这些片段特异于HPVL1，可能在Gardasil9中作为TLR-9激动剂。Sanger测序显示HPV18、11、16和6L1基因DNA附着在不溶性的AAHS纳米颗粒（NPs）上，尽管它们在同一疫苗样本中的分布是不均匀的。这些片段表现出非B构象，至少部分如此。需要进一步的研究来优化Gardasil中已知具有强大TLR-9激动特性的HPVDNA分子。
6.预防性癌症疫苗的前景、后果和未来挑战
创建人类免疫的临床前模拟。
确定影响癌症免疫的关键因素。
认识器官特异性肿瘤免疫的背景。
理解原发性和继发性免疫逃逸驱动因素在分子和细胞水平上的差异。
概述自然免疫相对于人工免疫的优势。
早期临床研究可以高效快速地评估癌症免疫疗法的组合。
全面描述类固醇和免疫抑制对自身免疫毒性和癌症免疫疗法的影响。
使用复合生物标志物来增强定制方法。
改进癌症免疫疗法的监管终点。
使用多种药物的组合方案进行癌症免疫疗法可能增加长期生存率。