长春西汀(VPN)是一种乙基apovincaminate(图1)，由从非洲树(VocangaAfricana)种子和长春花(al-kuraishyetal.2020)小叶中提取的长春花生物碱长春胺衍生而来。
长春西汀的化学结构
VPN的机制与抑制钠通道、减少钙内流和抗氧化作用有关(Al-kuraishy和Al-Gareeb2020)。VPN被认为是磷酸二酯酶1(PDE-1)的有效抑制剂(Patyaretal.2011)。此外，VPN通过稳定核因子κB(NF-κB的抑制剂)，抑制核因子κB(NF-κB)的表达，具有抗炎作用。VPN增加多巴胺代谢产物二羟基苯基乙酸(DOPAC)，表明VPN在多巴胺代谢中的作用(Zhangetal.2018)。此外，VPN具有抗血小板活性，从而改善脑血流量和脑代谢(Medina2010)。
VPN被认为是一种安全的药物，尽管它在怀孕期间是禁忌的(Medina2010)。长期使用VPN与一些副作用的发生有关，包括低血压、心动过速、头晕、口干、恶心、胃灼热和潮红(al-kuraishyetal.2020)。VPN具有特定的药代动力学特征;VPN的有效治疗剂量为5-10毫克(Medina2010)。VPN半衰期为1-2小时;它从肠道高度吸收，生物利用度为56.6%，口服一小时后达到血浆峰值，高度分布，穿过血脑屏障(BBB)，经肝脏代谢，经尿液排出(Bnczketal.2000;麦地那2010;Patyaretal.2011)。
VPN在治疗包括帕金森病(PD)在内的神经退行性脑疾病方面是有效的(Pingetal.2019)。因此，本文旨在阐明VPN在PD中的机制作用。
帕金森病(PD)的病理生理学
α-突触核蛋白的沉积并不局限于SN，而是遍及整个大脑，如自主神经系统(ANS)(Stefanis2012)。α-突触核蛋白的沉积在症状期发展前是渐进的(Stefanis2012)。α-突触核蛋白的沉积最初开始于ANS，主要在舌咽神经和迷走神经的背运动核，然后在PD神经病理I期扩散到其他脑区(Sharabietal.2021)。II期α-突触核蛋白病通过向脑干区域扩散而传播，包括延髓、蓝斑和脑桥被。在III期α-突触核蛋白病中，SN受到影响。ⅳ期α-突触核蛋白病时，SN内多巴胺能神经元发生深度变性，路易小体病变延伸至颞叶皮层。在最后的V和VI阶段，路易小体高度沉积在新皮层，导致认知功能障碍的发展(Niwaetal.2011)。这些结论表明PD神经病理是进行性的，并不局限于SN变性。值得注意的是，在前驱期，非运动症状，包括嗅觉丧失、便秘、睡眠障碍和抑郁，在SN的多巴胺能变性之前出现。随着SN中多巴胺能变性引起的运动症状的发展，认知功能障碍由于颞叶皮层的参与而传播(Wakabayashi2020)。
PD的治疗需要新的治疗方法。PD的治疗应该比症状改善更广泛，因为非运动症状的治疗仍然具有挑战性和不传统。然而，在兴奋性毒性和细胞凋亡发生之前早期发现PD神经病理学可能会预防症状性PD。然而，大多数PD动物模型研究反映了多巴胺能神经元变性的急性状态，而不考虑PD神经病理分期(Biswas和Bagchi2023)。最近有研究表明，尼古丁、咖啡因和绿茶中的多酚等一些天然产物可以阻止帕金蛋白的突变，而帕金蛋白参与了帕金森病的发病机制(Biswas和Bagchi2023)。干扰α-突触核蛋白的聚集，如尼古丁和咖啡因可以预防PD(Biswas和Bagchi2023)。此外，肌苷，一种尿酸前体，可能会防止多巴胺能神经元变性(Bluettetal.2021)。此外，许多临床前研究已经提出通过主动或被动免疫对α-synuclein进行免疫治疗(Poeweetal.2021)。有趣的是，α-突触核蛋白聚集的调节剂被认为可以有效预防PD(al-kuraishy等，2023;Wangetal.2021)。由于其抗炎和抗氧化活性，VPN可能对PD的治疗感兴趣。
此外，VPN通过重新分配慢性脑缺血患者的脑血流量(CBF)改善局部脑血流量(Szilágyietal.2005)。一项涉及13例慢性缺血患者的双盲成像研究显示，VPN增加了局部和全局脑血流量(Szilágyietal.2005)。因此，VPN通过重新分配脑血流具有神经保护作用。在急性缺血性脑卒中患者中，VPN调节血液粘度，增加CBF对红细胞变形能力和血管舒张的调节(Pandaetal.2022)。一项涉及236例使用VPN和安慰剂的患者的4项临床试验的系统回顾和荟萃分析显示，VPN对急性缺血性卒中患者有效，但未降低病例死亡率(Pandaetal.2022)。VPN通过控制胶质活性和葡萄糖摄取来调节神经可塑性过程(Xuetal.2021)。此外，VPN可以改善AD和癫痫患者的认知功能(Valikovicsetal.2012)。
此外，VPN可降低I/R后NF-κB的表达和促炎细胞因子的释放，从而防止脑水肿的发生(Wangetal.2014)。体外研究发现，VPN通过调节线粒体膜电位(MMP)维持线粒体功能，对皮质神经元具有保护作用(Tárnoketal.2008)。据报道，在脑缺血事件中，VPN会干扰各种信号级联反应，包括电压门控Na+通道的激活、三磷酸腺苷(ATP)耗散、谷氨酸兴奋毒性和Ca+2失调(Hadjiev2003)。VPN具有强大的抗氧化和抗炎作用，可减轻脑缺血事件时血脑屏障功能障碍(Hadjiev2003)。这些发现表明VPN在治疗不同神经系统疾病中的普遍作用(图3)。
VPN的神经保护作用
大量研究证实了VPN对PD的保护作用。例如，Zaitone等(2012)的实验研究表明，VPN可以减弱鱼藤酮诱导的大鼠PD。VPN通过减少氧化应激、脂质过氧化、谷氨酸神经毒性和Ca+2超载调节来保护多巴胺能神经元(Zaitoneetal.2012)。同样，用VPN预处理可以减少大鼠鱼藤酮诱导的运动缺陷、运动不协调和认知缺陷(Isholaetal.2023)。此外，鱼藤酮诱导的白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、氧化应激标志物、胆碱能信号、肠道功能障碍和血液功能障碍水平显著升高，而VPN给药能减弱这些水平。免疫染色显示鱼藤酮诱导的多巴胺神经元丢失、小胶质细胞反应性、星形胶质细胞活化、toll样受体4(TLR4)和α-synuclein表达在VPN给药后减弱(Isholaetal.2023)。VPN还通过改善抗氧化防御机制和抑制神经炎症来减轻百草枯诱导的小鼠PD(Isholaetal.2018)。这些临床前研究结果表明，VPN可以通过其抗炎、抗氧化、抗凋亡和神经原性作用来缓解PD神经病理(Abu-Elfotuhetal.2022)。
最近一项涉及89名PD患者和42名健康对照者的临床研究发现，VPN在治疗PD患者的认知障碍方面有影响(Pingetal.2019)。VPN的认知增强作用与其有效的抗炎作用有关。PD患者在接受VPN治疗后，循环中TLR和促炎细胞因子水平降低(Pingetal.2019)。VPN治疗帕金森病的抗炎作用。VPN调节TLR2/3/4mRNA和蛋白的表达;此外，它还调节下游信号蛋白和细胞因子。然而，其抗炎作用与认知增强之间没有稳定或明确的因果关系。因此，VPN是未来PD患者治疗的良好候选者(Pingetal.2019)。
这些观察结果表明，VPN对PD神经病理的发生和进展具有神经保护作用。
这些发现提示VPN通过抑制炎症信号NF-κB/NLRP3炎性小体的表达和促炎细胞因子的释放来减轻神经炎症诱导的PD。这些结论证实VPN可以减轻PD发病机制中涉及的神经炎症。
氧化应激与多巴胺能神经元变性。ROS:活性氧;诱导型一氧化氮合酶
长春西汀(VPN)在帕金森病(PD)中的作用:VPN通过抑制磷酸二酯酶1(PDE-1)，增加环腺苷单磷酸(cAMP)/环鸟苷单磷酸(cGMP)信号通路改善PD。cAMP具有抗氧化作用，而cGMP具有抗炎作用，可降低1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD神经毒性和运动严重程度的发展。此外，VPN通过抑制mTOR和抑制toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)/淋巴结样受体pyrin3(NLRP3)炎性体的腺苷单磷酸蛋白激酶(AMPK)的激活来减轻神经炎症的发展
综上所述，VPN可能通过调节NF-κB、NLRP3炎性小体、GSK-3β和BDNF等多种信号通路，通过抗炎和抗氧化作用改善PD。
VPN通过抑制NF-κB和PDE-1的表达具有抗炎、抗氧化作用。VPN用于痴呆和中风的治疗。VPN通过减少神经炎症和突触可塑性，改善脑血流量，对神经元损伤具有保护和恢复作用。VPN通过减少氧化应激、脂质过氧化、谷氨酸神经毒性和Ca+2超载调节来保护多巴胺能神经元。同样，VPN通过抗炎、抗氧化、抗凋亡和调节炎症信号通路来缓解PD神经病理。此外，VPN可通过抑制神经元GSK-3β的表达而有效治疗PD。VPN还通过抑制炎症信号NF-κB的表达和促炎细胞因子的释放来减轻神经炎症诱导的PD。VPN通过抑制PDE1改善SN中多巴胺能神经元的cAMP/cGMP信号。这一综述表明VPN在PD的治疗中是有效的。然而，临床前和前瞻性研究需要证实VPN在PD中可能的有益作用。