从农药化肥、合成纤维,到橡胶塑料、汽油沥青……我们的衣食住行都离不开化工产品。通俗点说,凡是运用化学方法改变物质组成、结构或合成新物质的,都属于化工的范畴,所得产品就是化工产品。
除了衣食住行,医院药店里的药品也是一种典型的化工产品——用化学工艺生产出来的。不管是原料药、中间体的生产,还是新药研发中全新分子的合成,广义上说都是医药化工的范畴。
医药化工行业面临结构化升级的压力
自动化是合成化学的一大趋势
技术转化和创新驱动是产业升级的必经之路
中国医药化工行业现状:
大而不强、效率低下、成本攀升
▍整个化工行业大而不强
从上个世纪80年代开始承接化工产业转移以来,目前中国已经成为全球最大化工生产基地,产能占比高达40%;此外,中国也是除美国之外全球第二大化学品消费市场。
然而,中国目前的化工产业仍处于全球产业链的较低端。
以精细化工率(精细化工产值占化工总产值的比例)为例,它是衡量一个国家或地区化学工业发达程度和化工科技水平高低的重要指标之一。目前中国的精细化工率已达到45%左右,但与北美、西欧和日本等发达经济体的平均精细化率60-70%相比,仍有很大的提升空间。
再比如,7月美国《化学与工程新闻》杂志(C&EN)公布的2019年度全球化工50强榜单中,欧美地区占据26席,日韩各有8家和4家企业入围,而中国大陆只有2家。
▍仿制药行业被迫整合升级
早些年中国仿制药给人留下的印象是质量不好,价格虚高。为了解决这些问题,从2015年开始,国家大刀阔斧地进行了一系列政策改革。
如果说一致性评价解决的是药品质量问题,那么集中采购制度就是要挤出流通销售环节中的成本损耗,让利润回归生产环节、仿制药药价回归理性。
2018年12月6日,「4+7」带量采购产品中标价格揭晓,平均价格下降52%,部分药品价格下降高达96%。今年8月底,「4+7」带量采购在全国31省市正式铺开。
今天(2019年9月24日)正巧就是第二轮带量采购竞标日,虽然最终结果还没有公布,但从各家药企公开的报价信息来看,这一轮「4+7」的竞争比第一轮来得更为惨烈,25个品种的百亿市场格局将风云突变。
一方面是药品价格大幅下降,一方面是环保成本和人力成本大幅提升,即使中标也未必赚得到钱,这对不少企业来说都是一次生死考验。行业重构已经开启,转型升级迫在眉睫。
▍服务于新药研发的CRO行业也面临着升级压力
据统计,2017年国内临床前CRO市场规模达到240亿元,占全球市场的40%以上,而其中化学合成业务占到一半左右。
从人均产出来看,2005年前,一个合成人员平均每年可贡献收入12-13万美元,而2015年以后,这个数字降到了7万美元左右。在这十年间,随着人员工资上涨和运营成本提升,人均利润率快速下降,只能靠雇佣更多员工,保持利润增长。因此,2015年后,国内CRO进入整合阶段,优胜劣汰,行业迅速洗牌。
成本结构调整的趋势——机器代人
▍有机合成的脑、手、眼
有机合成大概可以分成4个步骤:路线设计、反应实施、分离纯化、分析表证。
形象点说,路线设计就像人的大脑产生的一系列指令,这部分最需要知识和经验,也是目前自动化程度最低的环节。
中间两个步骤——反应实施和分离纯化,就像人的肢体来执行大脑的指令。不难想象,凡是手可以完成的工作,是最容易被机器取代的。
最后一步分析表证,就像眼睛,不仅要看到肢体执行指令的结果,还需要把信息反馈给大脑,让大脑进行判断做出决定,产生新的指令。这个环节的自动化程度也不高,后面再来讨论。
▍有机合成机器人的诞生
让我们先来看看有机合成中间两步——反应实施、分离纯化的自动化最新进展。
2019年8月,美国麻省理工学院(MIT)课题组也在Science杂志上发文,报道了一种结合人工智能(AI)设计合成路线和机器人执行的自动化合成平台。
与英国的课题组采用实验室常用仪器设备不同,MIT课题组采用的流动化学方案,就是让反应在流经很细的管道时发生。如果把加料、混合、反应、分离、纯化等各个步骤全都做成即插即用的流动化学模块,那么针对不同的分子,就可以像搭乐高积木一样,把需要的模块组装起来进行合成。在合成结束后,再把积木一块块拆下来,清洗后放回原位。
▍AI设计合成路线——人脑能否被取代?
设计合成路线是有机化学家的基本功,而功力高低就要看他/她设计的路线是不是可行和效率如何。这个过程极大依赖他们受过的训练和过往经验。
路径一:深度学习
上面提到的MIT课题组开发的路线设计软件ASKCOS,采用的也是类似的解决方案。
路径二:经验规则
以上两种解决思路各有优势,也各有不足。Synthia推荐路线的准确度较好,但难免带有人的主观性和偏见;随着新的反应数据不断产生,要对以往规则做更新补充,工作量很大,效率较低;很难利用客户自有数据进行定制和升级,只能停留在通用型软件层面。
相反,完全基于数据的深度学习,倒是不存在主观性和偏见,比较容易整合新生数据和客户数据,但是由于化学反应数据的不均衡性(某些类化学反应数据超过百万条,而某些类反应可能只有几十条)、数据本身的质量问题(假的结果或者录入错误)和预测过程/结果的不可解释性(神经网络的黑箱过程),这条路径短期内也会很快遇到天花板。
峰瑞资本被投企业武汉智化科技(Chemical.AI),采用的是第三种路径,即基于化学家经验指导的机器学习。这种方案既能充分利用数据产生规则避免人的主观偏见,又让学习过程可解释、可调整。武汉智化科技可以为客户提供基于基础数据的通用型合成路线设计软件,也可以提供结合企业自身数据的定制化软件服务,已经得到了工业界用户的认可。之所以选择这种路径,是因为创始人具有化学合成和IT双重背景,在这个方向有更深的理解与长期积累。
▍从自动化到智能化的最后一环
如果从路线设计(大脑)出发预测最可行的反应路线,通过自动化合成仪(手)进行实施,再对结果进行监测(眼)并将结果反馈至路线设计软件处(回到脑)进行调整和优化(判断和决策),这三个步骤都能够实现自动化,并快速积累数据和迭代升级,那么,有机合成这项工作也就离智能化不远了。
产业升级之路:技术转化和创新驱动
在医药化工产业升级的大背景下,降本增效和节能环保是两大主题。接下来,我们着重聊聊催化反应在其中所能发挥的作用。
▍催化既是生命活动的普遍现象,也是现代化学工业的基础。
自1910年实现合成氨的大规模生产,催化合成作为化学工业最常用的技术手段,已经有上百年的发展史。
到今天,约90%以上的化工产品是借助于催化过程生产出来的,足见催化在合成化学中的地位。
近三十年来,催化领域有了突飞猛进的发展。从2001年不对称氢化/氧化、2005年烯烃复分解、2010年钯催化碳碳偶联,到2018年酶定向进化和酶催化,该领域已经诞生了十几位诺贝尔奖得主。
在药物研发领域,催化反应更是有着广泛的应用。在研发阶段,许多用传统有机合成难以制备的新颖结构可以通过催化反应被高效(高产率、较短合成路线、高选择性)地合成出来。而到了生产阶段,一条成本可控、绿色安全的工艺化路线,更是离不开催化。
2006年在西格列汀生产工艺中引入新型的不对称催化氢化技术,可以使工业垃圾下降80%、工业废水下降到0,同时把成本下降70%。
2017年在Letermovir的生产过程中,用高通量的方法筛选出低价、稳定、易再生的催化剂,减少了93%的原料成本、90%的用水和89%的碳足迹。
这3次绿色化学挑战奖,都是由于催化反应的应用使生产工艺既环保、又经济,不得不说是医药工业可持续生产的经典案例。
▍为何需要高通量筛选?
由于催化体系涉及的组分和参数比较多,很难用理论推导出哪个是最佳组合,因而不得不诉诸于实验来寻找和优化。
从下图可以看出来,每个小孔都是一个反应,这样一次就可以探索96个不同的条件。这么小量的反应很容易受到空气中氧气和水汽的影响,所以为了保证结果的可比性,需要在无水无氧的手套箱里做反应,还得保证每个小孔加热均匀、搅拌充分。最后,还要有高通量的分析手段准确检测每个反应的结果,再根据这些结果指导下一轮优化。
除了上面提到的合成自动化和催化条件高通量筛选,像合成生物学这样的颠覆性技术,也会对产业升级产生巨大助推力。这些都是我们长期看好与支持的方向。