麻省理工重磅《Science》：基于AI的逆合成路线设计，这台机器人全自动合成了15个药物分子

利多卡因30倍速合成过程示例。其中反应器选择，反应器放置，试剂管线组装，工艺模块密封，工艺堆栈压缩，工艺模块释放，反应器拆卸和反应器存储的步骤以较少加速的插图突出显示。

合成路线规划模块Synthesis-planningmodule

计算机辅助合成路线设计（CASP）在进入实验室前已经被作为一种工具帮助化学家确定反应路线。如今，从反应数据库（例如Reaxys,SciFinder）中搜索已知化合物的已知反应已成为一项常规技能。然而，除了最近报道的Chematica程序可以基于专业编码对新路线进行设计外，计算机设计合成路线几乎没有实质性的进展。数据科学和机器学习的最新进展带来了科学家对CASP的新兴趣，最近的一些研究，包括Segler等人应开发的MonteCarlo树加速了计算机辅助合成路线设计的发展。

MIT研究人员开发的新系统结合了三个主要步骤：首先，由人工智能指导的软件提出了合成分子的途径，然后专家化学家审查这条路线并将其细化为化学“配方”，最后将配方发送到机器人平台，自动组装硬件并执行反应构建分子。

研究人员为计算机辅助逆合成路线设计（CASP）开发了一个开源软件ASKCOS（图2B），该软件套件受到Reaxys数据库和美国专利商标局数百万反应的培训，旨在通过学习应用逆合成转化，确定合适的反应条件，并评估反应。该算法利用Reaxys中1250万个单步反应归结出大约164,000个可靠规则。然后训练一个神经网络（NN）模型来预测这163723个规则中最能够转化应用到目标分子结构上的规则。在每种情况下，系统询问是否存在将给定反应物转化为预期产物的任何条件。最终目标是将目标化合物追溯为可从供应商如Sigma-Aldrich获得的容易且廉价的小分子。

图1.A.按需合成目标有机化合物的工作流程；B.结合化学信息学和机器学习的软件模块，用于设计和验证合成途径；C.机器人流动化学平台的照片。

图2.软件以safinamide为例说明工作流程：A.查询目标分子;B.预测合成路线；C.预测的10种可能反应条件；D.在最佳条件下预测反应主要产物；E.链接到支持每个反应模板的文献先例摘要，包括导出Reaxys查询的选项。

流动化学机器人平台

Roboticflowchemistryplatform

图3.流动化学机器人平台的组成模块（A）进程栈，其中模块与UPB连接以形成连续的流动路径（左）和显示加热的反应器的热图像（右）;（B）试剂树和试剂歧管的正视图;（C）反应器主体正视图;（D）1.0毫升反应器处理模块;（E）双柱填充床反应器工艺模块;（F）一次性PFA反应器插件;（G）1.0毫升反应器背面的集成电子器件;（H）在线膜分离器;（I）UPB的特写镜头，其中装有1.0毫升反应器。

图4.以阿司匹林，secnidazole，利多卡因，地西泮，（S）-华法林和safinamide为例的合成预测和自动合成

总结

总的来说，CASP和流动化学机器人的整合平台代表了完全自主化学合成之路上的里程碑，解放化学家的双手似乎越来越成为可能。但目前为止，该系统只能使用已知的反应，研究人员希望AI最终可以用于根据已知结果预测全新的合成步骤。研究人员认为，化学空间巨大，最好的合成化学家可以使用的所有工具，但仍然很难合成一些复杂分子，因此期望这些自动化系统能够与最优秀的人类化学家合成相同范围的分子是不现实的。所以像这样的系统将是助手，而不是替代品。