一代：主要作用于革兰阳性球菌，对青霉素酶稳定，可被大部分革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶破坏，有肾毒性。
二代：对革兰阴性菌的活性比一代强，肾毒性比一代低。
三代：对革兰阳性菌的活性低于一代、二代，对革兰阴性菌的活性比一代、二代强，对脆弱拟杆菌等厌氧菌有抗菌活性，对大部分β-内酰胺酶稳定，可被超广谱β-内酰胺酶分解，对肾脏基本无毒性。
四代：对耐三代头孢菌素的革兰阴性杆菌有效，对MRSA无效，无肾毒性。
五代：对MRSA和多重耐药的肺炎链球菌等有活性，对革兰阴性菌如铜绿假单胞菌等抗菌活性较弱。对大部分β-内酰胺酶稳定，可被超广谱β-内酰胺酶或产金属β-内酰胺酶分解，无肾毒性。
2.药动学比较
与头霉素类抗菌药的区别：
头孢菌素类抗菌药母核是7-氨基头孢烯酸（7-ACA），而头霉素类抗菌药母核是在7-ACA的7位碳上引入7α-甲氧基，使其对β-内酰胺酶（尤其是G-菌和厌氧菌产生）的稳定性增加。头霉素类抗菌药对脆弱拟杆菌等厌氧菌抗菌作用较头孢菌素类强，对大多数超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）稳定，但其治疗产ESBLs的细菌所致感染的疗效未经证实。
二、头孢菌素类抗菌药的选用
1.青霉素过敏
2.双硫仑样反应
头孢菌素类抗菌药以母核7-氨基头孢烯酸（7-ACA）为基础，若7-ACA环的3位上有甲硫四氮唑侧链，如头孢哌酮钠，可与辅酶I（NAD）竞争乙醛脱氢酶的活性中心，进而抑制乙醛脱氢酶的活性，使酒精初步代谢生成的乙醛积聚而引起“双硫仑样反应”。此外若含有相似的结构，如：含有甲硫三嗪侧链的头孢曲松钠、含有氨基噻唑侧链的头孢噻肟钠，也可能发生双硫仑样反应。因此，使用头孢菌素类抗菌药时应避免饮酒，并注意与含有乙醇的药物（如藿香正气水）合用。
3.出血风险
此外，甲硫四氮唑侧链可干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，致维生素K依赖性凝血因子合成受阻。7位碳原子的取代基为-COOH的头孢菌素类可抑制血小板聚集，使出血倾向加重。
4.二重感染
头孢菌素类抗菌药可致二重感染，如假膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以二代、三代、四代头孢菌素为甚。
5.胆囊假性结石
另外，头孢曲松钠制剂不能加入哈特曼氏及林格氏等含有钙的溶液中使用。其与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。
三、头孢菌素类与大环内酯类药物的联用
注：生物被膜是微生物膜性聚合物，使微生物有很强的适应外界环境的能力，生物被膜可阻止抗菌药进入细菌体内，干扰其抑制或杀灭细菌的作用，是致微生物产生抗药性及感染性疾病难治的重要原因之一，生物医学材料和许多慢性细菌感染性疾病的器官组织表面均有生物被膜的存在。
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