【摘要】本文归纳总结了目前已上市、处于新药研发及新药发现阶段的抗抑郁中药及天然药物，旨在为抗抑郁新药研发提供参考。
抗抑郁中药新药研发进展
张潇1，2，田俊生1，刘欢3，秦雪梅1*
（1.山西大学中医药现代研究中心，太原030006
2.山西大学化学化工学院，太原030006
3.中国辐射防护研究院药物安全评价中心，太原030006）
抑郁症是一种危害严重的心境障碍。目前，世界上约有3.5亿人患有抑郁症，瑞典的发病率为6.16%，美国为4.45%，中国为3.02%[1]，然而每10万人中的精神病医生数量瑞典为41.42，美国为7.79，而中国仅仅为1.53，表明国内对于抑郁症的治疗并不理想。最新的全球疾病负担调查显示，按照疾病所致伤残引起的健康寿命损失年（YLD）来计算疾病负担的话，抑郁症造成的健康寿命损失年为7640万年，占总的疾病负担的10.3%[2，3]。因此，如何有效地防治抑郁症以及研发具有优良抗抑郁作用的新药不仅仅是医药工作者的研究重点，同时对于保护人类健康有着非常重要的意义。
1.已上市抗抑郁药物
1.1抗抑郁西药
目前在国内外上市的抗抑郁西药按照不同的作用机制主要分为七类。即三环类药物（TCAs）、单胺氧化酶抑制类药物（MAOIs）、5-HT再摄取抑制（SSRIs）、NE再摄取抑制（NaRIs）、NE、5-HT双重再摄取抑制剂（SNRIs）、NE和特异性5-HT能抗抑郁（NaSSAs）、5-HT受体阻滞剂（SRIs）等[4]。
目前上市的抗抑郁西药种类和机制有限，且都有一定的不足，如存在副作用，在治疗抑郁症的同时也威胁着患者身体其他功能的健康，或起效慢、有效率不高等。临床上在选用西药去治疗抑郁症时候要综合考虑治疗有效率、作用机制、选用剂量、副作用、药物相互作用等因素，并且对于一些复杂的抑郁症如双相多相抑郁、一种或多种疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。
1.2抗抑郁天然药物
正是由于现有西药的缺陷和市场需求的紧迫性，国内外学者将目光转移到中草药的提取物，近年来发现了许多有抗抑郁作用的天然药物。
1.2.1路优泰
贯叶连翘是藤黄科金丝桃属植物，在欧洲又名圣约翰草，是目前国内外学者研究最深入的抗抑郁植物药，其提取物是由德国威玛舒培博士药厂上市的抗抑郁药路优泰的主要成分，对单胺类神经递质的再摄取均有一定的抑制作用，还能改善抑郁伴发的焦虑情绪和睡眠障碍[5]。
1.2.2巴戟天寡糖
1.2.3莉芙敏片
黑升麻，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病[8]。近年临床研究证实，黑升麻根茎异丙醇提取物-莉芙敏，对于更年期综合征有着很好的改善效果，临床实验表明莉芙敏联用帕罗西汀可改善患者围绝经期症状，患者烦躁焦虑和抑郁症状也明显改善，效果优于单用莉芙敏，且安全性较好[9]。目前，莉芙敏片由德国夏菩天然药物制药公司生产上市，适应症为主要针对女性更年期抑郁等症状的治疗。
1.2.4复方八维甲睾酮胶囊
1.3抗抑郁中药复方
中药复方适宜干预轻中度抑郁症，如逍遥散在改善CUMS大鼠抑郁样症状的同时，有着改善抑郁症鉴症、副作用小、复燃率低等特点。其中，从经典中医方剂的基础研究出发，阐明抗抑郁药效物质和作用机制，是研发现代抗抑郁中药新药的思路之一。目前，在药品说明书中的功能与主治上明确治疗抑郁的上市中药复方有4个。
1.3.1舒肝解郁胶囊
由贯叶金丝桃和刺五加组成的中药复方制剂，为国家食品药品管理局于2008年批准的第一个用于临床治疗轻中度抑郁症的中药，目前由成都康弘药业集团股份有限公司生产上市。动物实验表明[11]，舒肝解郁胶囊能显著改善CUMS结合孤养诱导的抑郁模型大鼠的抑郁症状，其疗效与氟西汀相当，其抗抑郁机制可能为能够增加大鼠海马和mPFC区的p-CREB和BNDF的表达，促进抑郁模型大鼠海马区神经细胞损伤的修复和或新生，重新调节神经递质水平有关。临床试验表明[12]，基于汉密尔顿抑郁量表评估，舒肝解郁胶囊组总有效率68.0%，安慰剂组29.0%；基于中医证候评估，舒肝解郁胶囊组有效率为59.0%，安慰剂胶囊组有效率为23.7%，舒肝解郁胶囊的抗抑郁疗效优于安慰剂，安全性与安慰剂相当。
1.3.2金香疏肝片
上海双基药业有限公司自主研发的中药6类新药，由柴胡、香附、枳壳等十二味常用中药组成，具有疏肝健脾、解郁安神之效，已经上市。药效学研究证明其对药物诱发的抑郁症有治疗作用，具有抗行为绝望作用，并有一定的保护和增强学习记忆功能。Ⅰ、Ⅱ期临床研究初步证明其治疗抑郁症（肝郁脾虚证）安全、有效[13]，现2016年正在进行Ⅳ期临床试验。
1.3.3舒眠胶囊
于2012年批准由贵州大隆药业有限责任公司生产，由酸枣仁（炒）、柴胡（酒炒）、白芍等八位中药组成，疏肝解郁，宁心安神，用于抑郁症睡眠障碍的治疗。临床试验表明[14]，舒眠胶囊联合帕罗西汀治疗抑郁症睡眠障碍优于单用帕罗西汀，且不增加ADR发生率，依从性好。
1.3.4安乐胶囊
由柴胡、当归、川芎等八味中药组成，舒肝解郁，用于精神抑郁，失眠等适应症，由葫芦岛国帝药业有限责任公司生产上市。
2.正处于新药研发阶段中药
目前，我国正处于新药研发阶段的抗抑郁中成药有舒郁胶囊、太子神悦胶囊、舒解乐颗粒、栀郁安神颗粒、解郁胶囊、消郁安神胶囊、贯郁解忧胶囊、安郁沛勃胶囊、优欣定胶囊、奥生乐赛胶囊等10个品种。另外，还有文献、专利等报道正在新药发现阶段的一些中药或天然药物。
2.1舒郁胶囊
吉林修正药业开发的中药6类新药，2015年正在进行II期临床试验。主要由柴胡皂苷、芍药苷、香附挥发油等组成，具有疏肝解郁、调畅情志的作用。动物实验研究表明：舒郁胶囊可有效纠正抑郁症模型大鼠（CUMS）的抑郁性行为改变，海马中5-HTR1A介导的PKA-CREB信号通路可能是作用靶点之一[15]；在血管性抑郁模型大鼠上可能具有抗血管性抑郁作用，其作用机制可能与降低大鼠脑内5-HT1AＲ，D2Ｒ，α2AＲ及ApoE4表达有关[16]。
2.2太子神悦胶囊
新疆华春投资集团有限公司开发的中药5类新药，于2014年开始进行III期临床试验。文献报道其适用于轻、中度抑郁症，优先推荐用于气阴不足、心脾两虚证的患者[17]。在临床试验中，太子神悦胶囊显现出了治疗中度抑郁症的安全性和有效性。其治疗效果不但与目前常用的西药相当，而且副作用小、安全性好，凸显出其在治疗抑郁症方面的优越性[18]。
2.3消郁安神胶囊
重庆市中药研究院开发的中药6类新药，2013年开始进行II期临床试验。其重用酸枣仁，佐以西洋参、茯神、远志、生地、知母、广藿香、石菖蒲等多味中药组成，用养肝血、舒肝气，益心脾、清虚热、安神除烦之法组成基础方拟治疗抑郁症。动物实验表明消郁安神胶囊能使抑郁模型大鼠（CUMS）的抑郁行为明显减少，机制可能与抗炎，抗氧化，减轻海马神经的损伤有关[19]。
2.4栀郁安神颗粒
北京同仁堂健康药业股份有限公司开发的中药6.2类新药，是以藤黄科植物贯叶金丝桃为主要原料制成的一种颗粒剂[20]，于2014年完成II、III期临床试验。主用于肝郁化火所致抑郁症，症见精神抑郁，心烦不宁，胸胁胀满，食欲不振，善太息，失眠或多梦，头痛目赤耳鸣，口苦咽干，大便秘结。
2.5优欣定胶囊
上海中药创新研究中心开发的我国精神类领域中第一个源于中药的1类单体化合物新药，是以人参类植物为原料经过半合成方法而获得[21]，2014年已完成I期临床试验，2015年正在进行II期临床试验。大量的临床前试验证明，优欣定具有高度的抗抑郁活性且与现有的抗抑郁药物不同的作用机理，其通过激活神经细胞的AKT激酶系统而达到神经细胞保护并有促进神经发生的作用，该作用机理与对抑郁症发病机制的最新研究甚为吻合。
2.6奥生乐赛特胶囊
中国科学院昆明动物研究所、昆明晶镖生物科技有限公司共同承担研发的中药1类新药，为首次从传统中药中发现具有显著抗抑郁作用的非含氮类天然小分子酚苷类活性成分[22]，2015年已完成I期临床试验，2016年正在进行II期临床试验。药效学研究表明奥生乐赛特抗抑郁症药效确切，作用机制新颖，有抗应激和调控突触可塑性的突出等特点，且可提高学习记忆能力。
2.7解郁胶囊
华润三九医药股份有限公司研制的中药5类新药，主要由紫苏叶提取物组成，已于2014年完成I期临床试验。动物实验表明解郁胶囊可以改善抑郁模型小鼠的行为学表现，可改善抑郁模型小鼠海马神经元的形态结构，增加海马突触树棘突的密度，其通过増加抑郁模型大鼠海马BNDF蛋白及CREB、AKT、GSK-3β的磷酸化，从而对海马突触可塑性进行适当的调节，可能是其抗抑郁作用的分子机制之一[23]。
2.8贯郁解忧胶囊
南京立业制药股份有限公司研发的中药6类新药，2014年开始进行II期临床试验。具有疏肝解郁、宁心安神的作用，主要用于中医辨证属肝郁脾虚证，症见忧郁不畅，胸闷胁胀，善太息，失眠多梦，脘痞，嗳气频作，不思饮食，月经不调，舌淡，苔薄白，脉弦。
2.9安郁沛勃胶囊
苏州、上海颐华生物医药有限公司开发，2014年已完成I期临床试验，2015年正在进行II期临床试验。
2.10舒解乐颗粒
四川科伦药业股份有限公司开发，2014年在Ⅱa期探索性临床试验基础上，进一步评价舒解乐颗粒治疗轻、中度抑郁症（肝郁证）的有效性及安全性，为Ⅲ期临床试验提供依据。
综上，目前抗抑郁中成药在新药申报注册分类上，主要分为单体1类、有效部位5类和复方6类三种情况，趋向多样化；在辨证施治各有侧重，如疏肝、安神、宁心、健脾、清热、益气等；在药物组成上，主要集中于柴胡、贯叶金丝桃、人参等热点中药；在针对治疗抑郁程度上，虽未针对重度抑郁症，但针对轻中度抑郁症更加符合中医药早期干预复杂疾病的要求；在各自的特色上，进入临床阶段的抗抑郁中药在药效、作用机制、适应症、安全性、分子结构等方面都有着自己独特的一面。因此如何开发出具有自己独特特点的抗抑郁新药，走出中医药治疗复杂疑难疾病的特色之路，是以后抗抑郁新药研发的大趋势。
3.处于新药发现阶段的抗抑郁中药
中医药在防治抑郁症方面有着丰富的经验，从中草药中寻找和研制具有良好抗抑郁作用的药物，一直以来都在受到研究者的重视，近几年来从中药中研发抗抑郁药物的基础研究、专利、文献报道都在逐年增多。
3.1越鞠丸
3.2甘麦大枣汤
甘麦大枣汤可以改善CUMS模型大鼠抑郁行为，并揭示这一改善作用可能是通过影响脑区单胺类神经递质的含量来发挥抗抑郁作用。并有研究表明，甘麦大枣汤治疗抑郁症的中医机理为补益心肝脾肺之气，调和气血而精神治、悲忧解[26]。
3.3柴胡疏肝散
柴胡疏肝散能够改善CUMS模型大鼠的抑郁状态，通过代谢组学技术分析得出，柴胡疏肝散可能是通过调节糖、氨基酸、脂质的代谢发挥抗抑郁作用；另外，研究表明柴胡舒肝散有着对消化系统的改善作用，如可增加慢性激怒应激大鼠胃窦平滑肌动力和改善脑肠肽水平，有可能在抗抑郁治疗上发挥着重要作用[27]。
3.4四逆散
通过CUMS和FST试验，表明四逆散具有显著的抗抑郁作用；网络药理学研究表明四逆散的315个化学成分中有263个能够作用于抑郁症的19个靶点，通过调控第二信使G-蛋白偶联受体转导通路、cAMP环核苷酸系统、神经系统及其递质、免疫炎症反应、神经内分泌、钙离子及其他离子转运等多途径、多靶点发挥抗抑郁作用[28]。
3.5开心散
3.6复方柴归方
4.结语和展望
抑郁症是一种常见且易被忽略的精神疾病，医学界认为大多数人在一生的某个时段中都会患有抑郁症，区别在于症状轻重而已。因此，抑郁症作为一种复杂的重大疑难精神疾病，未来抗抑郁药发展机会众多。
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