宗红教授：西妥昔单抗一线用于RAS野生型mCRC患者中的作用被多次证实
基于FIRE-3研究、CALGB/SWOG80405研究数据表明，原发的部位对于疾病的预后及治疗方式的选择至关重要[1,2]。国内外各大临床指南也一致推荐：对于RAS/BRAF野生型的左半转移性结直肠癌治疗，一线治疗首选化疗联合西妥昔单抗治疗，目前这种联合方案已被临床广泛应用[3,4]。然而，关于抗EGFR单抗维持治疗一直是存在争议。2022版的ESMO指南对此也作出了明确解答，明确了氟脲嘧啶联合抗EGFR单抗维持治疗的地位。
目前，随着越来越多的研究结果的发布，进一步证实了西妥昔单抗维持治疗相比于持续治疗表现出非劣效性。比如，早期的MACRO-2研究证实西妥昔单抗单药维持治疗具有不劣于持续治疗的疗效[5]。因此，对于前期获益较大或PS评分相对较好的患者，更倾向于西妥昔单抗联合氟尿嘧啶维持治疗；而对于PS评分、营养状况较差或出现恶病质的患者，也可选择西妥昔单抗单药维持治疗。
但当患者经过一线治疗、维持治疗后，可能还会出现疾病的进展。不过，在后线治疗中，对于RAS、BRAF野生型的肠癌三线再挑战研究，目前也有越来越多的证据提示，对于持续保持RAS野生型的患者仍然能够从三线西妥昔单抗再挑战中获益。三线西妥昔单抗再挑战联合Avelumab治疗液体活检RASWTmCRC患者可能是一种有效的治疗方法。特别是联合Avelumab时，2年OS率可达到约20%[6]。因此，以Avelumab为代表的免疫治疗联合西妥昔单抗治疗策略，可能是RAS野生型mCRC患者后线治疗的一个新选择。我们期待后续研究的结果，能够为晚期肠癌患者的后线治疗提供新的选择。
林小燕教授：疗效、安全双获益，RAS野生型mCRC患者最佳维持治疗模式的探索与思考
为了探索抗EGFR单抗作为维持治疗的临床应用价值，我们团队也开展了一项前瞻性研究，以探索RAS/BRAF野生型不可切除mCRC患者接受西妥昔单抗为基础维持治疗的疗效和安全性。研究采用一线FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗9~12周期，疗效达到SD以上的患者进行维持治疗。维持治疗分为2个阶段，首先使用西妥昔单抗联合伊立替康进行6~12周期维持治疗，达到SD以上的患者进入第2阶段的西妥昔单抗单药维持治疗。如果在第2阶段出现疾病进展，可以再次引入西妥昔单抗联合FOLFIRI诱导治疗。对照组是FOLFIRI联合西妥昔单抗持续治疗9~12周期后停药观察。结果显示维持治疗组的维持阶段FFS显著优于观察组，两组分别为12.7个月vs3.0个月（HR=0.202，P＜0.001），从诱导治疗开始的整体中位FFS分别是19.0个月vs9.3个月（HR=0.211，P＜0.001），并且获得了较高的有效率和疾病控制率，安全性良好[8]。
临床中，一线接受西妥昔单抗联合化疗治疗进展后RAS野生型mCRC患者，在进展后停用抗EGFR单抗改用贝伐珠单抗，联合不同的化疗方案，再次进展后三线治疗可以采用再挑战。也有证据表明这类患者抗EGFR单抗联合伊立替康再挑战，ORR可以达到21%，优于目前标准的三线治疗。因此，抗EGFR单抗联合伊立替康再挑战这一方案成为后线的另一种选择。
牛作兴教授：药尽其用，持续优化抗EGFR单抗在mCRC的再挑战策略
抗EGFR单抗“再挑战”是指对既往化疗联合抗EGFR单抗治疗达到CR或PR后出现获得性耐药，后续接受不含抗EGFR单抗的治疗，出现PD后的RASWTmCRC患者再次引入抗EGFR单抗治疗[9]。
BRAFV600E突变型mCRC一线治疗未来可期
关于BRAFV600E突变转移性结直肠癌（mCRC）的治疗探索，此前在ASCO也上报道了一项双靶联合化疗的BREAKWATER（TPS3619）国际多中心研究，该研究在BRAFV600E突变初治的mCRC患者中，比较双靶（Encorafenib+西妥昔单抗）±两药化疗与两药/三药化疗±贝伐珠单抗用于一线治疗的临床疗效[11]。
未来，BREAKWATER将会回答预后较差的BRAFV600E突变肠癌患者一线是选择BARF抑制剂+EGFR单抗±化疗还是化疗±贝伐珠单抗的问题，据介绍该研究已经于2020年12月21日开始入组，我们期待研究结果的早日呈现。
朱春荣教授：抗EGFR单抗不断优化与突破，一线、维持及再挑战治疗全线出击
CRC的发生发展是环境因素及遗传因素等共同作用的多阶段、多步骤的复杂生物学过程，受多种基因突变、基因表达紊乱及表观遗传改变等因素的影响。
目前，无论是临床研究数据还是临床实践均表明，抗EGFR单抗在RAS、BRAF野生型mCRC治疗中发挥着重要作用。对于RAS分型为野生型的mCRC患者来说，特别是左半结肠癌患者，西妥昔单抗联合化疗方案是一线治疗的标准方案。有研究显示，应用西妥昔单抗一线治疗mCRC（RAS野生型）后，病情进展者可能对西妥昔单抗耐药，若二线化疗改用其他方案进行治疗，一般需停用西妥昔单抗３个月以上才能继续，若后续再应用西妥昔单抗进行再挑战治疗，患者仍有可能获益。
近年来，随着我国将抗EGFR单抗正式纳入医保，也在一定程度上大大增加了药物的经济性和可及性。在此背景下，抗EGFR单抗不断优化与突破，一线、维持及再挑战治疗全线出击，覆盖mCRC全程管理，使肿瘤精准治疗再定义。
徐栋教授：全面评估，合理布局，制定个体化的安全、高效、快速转化治疗方案
近年来，随着高效化疗和分子靶向药物在临床应用以及外科技术的飞跃发展，在制定结直肠癌肝转移（CRLM）的治疗策略时应依据患者肿瘤的部位（肿瘤部位位于左半或/和右半），其次还要考虑患者肿瘤本身的生物学行为、基因特征等制定个体化的安全、高效、快速转化的治疗方案。此外，随着免疫治疗时代的到来和对肿瘤微环境探索的不断深入，对于高度微卫星不稳定（MSI-H）CRLM患者，免疫治疗也逐渐成为了潜在的治疗方案。
不仅如此，还可以通过多学科团队（MDT）对CRLM患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症和肿瘤的分子病理特征等进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，从而帮助患者达到最优预后。
小结
作者：好医生-闫妍
参考资料：
[1]TejparSetal.PrognosticandPredictiveRelevanceofPrimaryTumorLocationinPatientsWithRASWild-TypeMetastaticColorectalCancerRetrospectiveAnalysesoftheCRYSTALandFIRE-3Trials.JAMAOncol.2017Feb1;3(2):194–201.
[2]VenookAP,etal.ASCO2016(AbstractNo.3504).
[3]NCCNColonCancerGuidelinesVersion2.2022;
[4]GarciaAlfonsoP,M.Benavides,A.SánchezRuiz,etal.PHASEIISTUDYOFFIRST-LINEMFOLFOXPLUSCETUXIMAB(C)FOR8CYCLESFOLLOWEDBYMFOLFOXPLUSCORSINGLEAGENT(S/A)CASMAINTENANCETHERAPYINPATIENTS(P)WITHMETASTATICCOLORECTALCANCER(MCRC):THEMACRO-2TRIAL(SPANISHCOOPERATIVEGROUPFORTHETREATMENTOFDIGESTIVETUMORS[TTD]).2012ESMO,abstr499.
[5]CSCO结直肠癌诊疗指南2022版.
[6]MartinelliE,etal.Evidenceoftherapeuticeffectivenessofthird-linecetuximabrechallengeinappropriatelyselectedpatients:Findingsfromlong-termfollow-upofCRICKETandCAVEtrials.2022WCGICAbstrO-7.
[7]XuRH,ShenL,LiJ,etal.ExpertconsensusonmaintenancetreatmentformetastaticcolorectalcancerinChina.ChinJCancer.2016;35:13.Published2016Jan14.
[8]JiangT,etal.CetuximabMaintenanceTherapyinPatientswithUnresectableWild-TypeRASandBRAFMetastaticColorectalCancer:ASingle-InstituteProspectiveStudy.AdvTher.2020;37(6):2829-2840.
[9]SantiniD,VincenziB,AddeoR,etal.Cetuximabrechallengeinmetastaticcolorectalcancerpatients:howtocomeawayfromacquiredresistanceAnnOncol.2012;23(9):2313-2318.
[11]ScottKopetzetal.BREAKWATER：RandomizedPhase3studyofEncorafenib+Cetuximab±ChemotherapyofFirst-LineTreatmentofBRAFV600E-MutantMetastaticColorectalCancer.2021ASCO,absTPS3619
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