共识编写专家组成员（按姓氏笔画顺序排列）：全松、孙莹璞、孙海翔、张松英、沈浣、李艳萍、李萍、胡琳莉、段金良、徐阳、高颖、黄学锋、覃爱平、谭季春
共识专家委员会：孙莹璞、黄国宁、孙海翔、范立青、冯云、沈浣、王秀霞、卢文红、刘平、全松、师娟子、伍琼芳、张云山、张松英、周从容、周灿权、黄学锋
背景
方法
本专家共识的设计与制订过程参考了2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》，及2016年中华医学会发布的“制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法及程序”，参照牛津循证医学中心的证据分级水平及推荐依据，对目前学术界公认的治疗方法进行归纳总结，结合我国的具体临床实践，进而达成专家共识。随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识也将不断修订更新。
牛津循证医学中心的证据分级水平及推荐依据，使用以下证据分级（表1）：
2.1共识发起和支持单位
本共识由中华医学会生殖医学分会发起和组织，由广西医科大学第一附属医院生殖医学研究中心主持负责编写。
2.2共识注册与计划书撰写
2.3共识范围
该专家共识拟定题目为“不明原因不孕症的诊断与治疗的的中国专家共识”。该共识适用于不孕症夫妇诊治的医疗机构。共识的使用人群为实施不孕症诊治的医务工作者（包括临床医师、临床药师和护师）。共识的目标人群为不明原因不孕症的夫妇。具体内容如下。
不明原因不孕症的诊断与治疗的中国专家共识
不明原因不孕症(Unexplainedinfertility,UI)是一种生育力低下的状态，应用目前的常规基本不孕评估检查手段无法确定可能的不孕病因，不孕状态可能是暂时生育延后，或是永久性不孕。不明原因不孕症是诊断学的术语，不孕症夫妇须通过临床检查方能做出诊断，其诊断依赖于各种检查的范围和精确度。基于对人类生殖过程的医学知识和检查手段的局限，目前我们对生育功能潜在影响因素的精确评估是困难的。因此，是否对不孕夫妇进行更多的检查来探索不孕症的其他潜在原因，如输卵管功能问题，轻微的排卵功能障碍、精子功能障碍、配子质量低下、子宫内膜容受性低下、黄体期缺陷和子宫内膜内异症？这样扩大不孕症基本的评估检查范围，是否可以改善生育机会？这些问题仍存在争议，但显然扩大不孕症基本的评估检查内容会增加诊疗成本和患者负担。由于部分不明原因不孕夫妇可能仅是生育延迟，如何评估不明原因不孕症的治疗效果？如何制定不明原因不孕夫妇个体化的治疗方案？以及如何避免UI的过度治疗或延误治疗？亟需UI的诊治的共识指导。因此，本共识在目前循证医学证据的基础上，拟针对UI夫妇如何诊治提供循证医学的等级推荐，以指导广大临床医生的临床实践。
1、不明原因不孕症的定义是什么？
1.1如何描述UI的定义？
因此，在不孕症的临床管理中，我国关于不孕（育）症的诊断路径明确了不孕病因评估的评估制。经不孕常规检查评估后的不孕（育）的病因诊断分类概览见图1：
【共识推荐】不明原因不孕症定义：有规律、未避孕性生活1年以上，通过不孕症三项常规评估（精液分析、子宫输卵管通畅度、排卵监测）仍未能发现明显不孕原因的不孕状态可诊断不明原因不孕症。（证据等级GPP）
1.2不明原因不孕症的发病率是多少？
由于定义、标准评估内容的差异，文献对UI的发病率报道不一，大约有8%-37%的不孕夫妇在完成不孕基本评估检查后诊断为UI。但现有的这些流行病学资料主要来自欧洲和北美等国家。在我国的《妇产科学》第8版提出UI属于男女双方均可能同时存在的不孕因素约占不孕病因的10%~20%，可能的病因包括免疫性因素、潜在的卵母细胞质量异常、受精障碍、隐性输卵管因素、植入失败、遗传缺陷等因素，但应用目前的检测手段无法确诊。我国报道了多篇关于不孕症病因单中心流行病学研究的文献，但这些研究绝大部分设计欠规范，样本量参差不齐，发表杂志级别不高，数据可靠性存疑。并且我们缺乏关于全国性的UI的流行病学资料，仅有少数横断面研究设计较规范，数据相对可靠，比如有学者对2008-2010年天津市住院不孕症患者流行病学病因调查分析发现UI发病率4.8%，与国外报道相比偏低。
【共识推荐】目前无足够的研究证据显示我国不明原因不孕症的发病率
2、不明原因不孕症的诊断标准是什么？
【共识推荐】推荐UI诊断标准：通过不孕症三项标准基本评估检查（精液分析、输卵管通畅度检查、排卵监测评估）仍未能找到具体的不孕因素，可诊断UI（证据等级GPP）。
2.1男性不育的评估
2.1.1男性不育评估，应选哪些基本评估检查方法？
【共识推荐】男性不育的基本评估检查为：①推荐进行≧2次精液检查，其中精液分析方法和结果评价参考《世界卫生组织人类精液检验与处理实验室手册》第五版（证据等级GPP）②不推荐性交后试验为不孕不育夫妇的基本评估检查（证据等级A）
2.2女性不孕的评估
2.2.1如何选择子宫和输卵管通畅度检查的检测方法？
子宫形态和输卵管通畅度的评估是女性不孕症评估中重要的组成部分。目前常用的方法如下：
2.2.1.1子宫输卵管通液术
输卵管通液术简便廉价，但准确性不高。因为不能确定是一侧或双侧输卵管病变，也不能准确判定病变的具体部位及是否有粘连。因为通液是一种盲性操作，无直视指标，更不能进行不孕的病因诊断。只能作为临床初步评估输卵管通畅度的筛选方法，不能代替子宫输卵管碘油造影或腹腔镜检查评价输卵管的通畅性以及结构和功能。由于准确性低于造影和腹腔镜检术，目前输卵管通液术更多的是用于疏通输卵管手术后的辅助治疗。
2.2.1.2子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）
目前，X线下子宫输卵管造影（HSG）被认为是评估输卵管通畅性最好的试验，是通过宫颈管注射显影介质对子宫腔和输卵管进行影像学评价，仍是检查输卵管通畅度的首选方法，与腹腔镜相比具有更微创、更廉价和并发症少的特点。2011年Broeze等人的研究发现HSG在诊断输卵管通畅度中的敏感性和特异性分别为53%和87%。HSG检测远端病变较近端病变更敏感，其中近端病变假阳性更容易发生，通过输卵管壶腹部周围出现对比造影剂池判断输卵管周围粘连，评估输卵管周围病变及子宫内膜异位症相对更不可靠。然而HSG中显示输卵管通畅并不表明拾卵功能正常。例如，患有严重子宫内膜异位症的妇女，可能有粘连于子宫直肠陷凹的卵巢和正常解剖位置的输卵管。有上述合并症的女性患者，应考虑腹腔镜下行输卵管亚甲兰通液术可以同时对输卵管和其他盆腔情况进行评估。如上述评估都正常则基本排除输卵管因素导致不孕。与腹腔镜通液比较，HSG特异性是83%，敏感性是65%。
2.2.1.3腹腔镜下行输卵管通液术
腹腔镜可在直接视觉下检查盆腔生殖解剖，可以弥补HSG在检测输卵管通畅性及输卵管功能方面的不足，发现输卵管结构异常如输卵管周围及伞端粘连等，因此在临床实践中被认为是判断输卵管通畅度的金标准。根据2013年NICE临床指南指出输卵管通畅评估，对于既往合并盆腔炎性疾病、异位妊娠、子宫内膜异位症等病史的女性，应该通过子宫输卵管造影术筛查输卵管通畅度，因相比单纯腹腔镜，HSG具有微创、更有效利用资源的特点。然而，子宫输卵管造影术中显示输卵管通畅并不表明拾卵会正常发生。例如，患有严重子宫内膜异位症的妇女可能有粘连于子宫直肠陷凹的卵巢和正常的输卵管。对于考虑有上述合并症的女性患者，腹腔镜下行输卵管通染料液术可以同时对输卵管和其他盆腔情况进行评估。因此，腹腔镜下输卵管通液可以弥补HSG的不足。也有研究表明在HSG检查正常或是单输卵管堵塞中腹腔镜检查出盆腔病变，以轻度子宫内膜异位为主，不影响不明原因不孕症的基本诊治管理。根据美国生殖医学会指南，在下列情况下需行腹腔镜检查:不明原因不孕的妇女或有子宫内膜异位症体征和症状或被怀疑有输卵管粘连的因素。不建议腹腔镜是输卵管通畅度的常规检查，而是有指征情况下进行。
2.2.1.4超声子宫输卵管造影
超声下子宫输卵管造影（hysterosalpingo-contrastsonography，HyCoSy）是在经阴道超声引导下向子宫腔内注入造影剂，通过观察造影剂在子宫腔、输卵管内的流动以及进入盆腔后弥散的情况来判断输卵管的通畅程度。随着特异性超声成像技术和新型造影剂的迅速发展，也逐步向临床推广。HyCoSy不仅可以显示宫腔、输卵管、盆腔的情况，而且还可以发现子宫肌层和卵巢疾病。有研究已经证实HyCoSy和HSG与“金标准”宫腹腔镜下亚甲蓝通染液在评价诊断结果准确性方面有较好的一致性。另一项研究不孕症患者SHG(Sonohysterography,SHG)与评估输卵管通畅度，经腹腔镜手术后诊断一致率SHG不如HSG。其他研究比较SHG与腹腔镜检查结果发现，采用生理盐水作为介质SHG与腹腔镜检查结果一致率只有79%，而如果采用超声对比剂则高达94%。虽然SHG显示输卵管通畅性的的能力可能不如HSG，诊断输卵管通畅性准确率高达80%。它仍然是一个简单，安全，廉价，总体耐受性良好的技术。
2.2.1.5宫腔镜检查
宫腔镜不是输卵管通畅度的基本评估检查。近年应用宫腔镜检查了解宫腔内情况，可发现宫腔粘连、粘膜下肌瘤、息肉、子宫畸形等，并实施手术，对不孕症的检查有实用价值。它通常可以用于HSG和超声异常的进一步评估和治疗。2015年ASRM提到宫腔镜下插管通液可以对HSG提示的输卵管近端梗阻进行确认和排除。但2016年发表的TROPHY等人的研究和inSIGHT等人的研究证明对于宫腔影像学检查正常的不孕症患者，辅助生殖技术的术前进行宫腔镜检查术并无获益。因此，在不孕基本评估检查中，不建议宫腔镜是常规检查手段。
【共识推荐】子宫输卵管通畅度检查：①推荐首选X线下子宫输卵管造影（HSG）（证据等级A）②可推荐超声下子宫输卵管造影（证据等级B）③不建议诊断性腹腔镜下通液检查作为UI诊断的常规检查（证据等级B）④如果不孕妇女有盆腹腔疾病史（如盆腔炎,异位妊娠史或子宫内膜异位症的症状、体征等）可考虑进行诊断性腹腔镜检查（证据等级GPP）
2.2.2如何评估排卵及卵巢储备功能？
（LuteinizedUnrupturedFollicleSyndrome,LUFS）以及是否有输卵管积水的征象。
【共识推荐】推荐评估排卵检查：①B超监测卵泡发育（证据等级GPP）②黄体中期孕酮测定（≥3ng/ml）（证据等级GPP）③尿LH监测（证据等级C）④月经规则的女性，有排卵的可能性大（证据等级B）
不推荐用基础体温、子宫内膜活检评估排卵（证据等级GPP）。推荐年龄≥35岁的女性，可尽早进行卵巢储备功能的评估：包括基础性激素、AMH、超声监测基础卵巢窦卵泡数等（证据等级GPP）
2.2.3诊断性腹腔镜在UI诊断中应用的指征是什么？
【共识推荐】有条件推荐行诊断性腹腔镜检查：如对阑尾炎，慢性盆腔炎,异位妊娠史或子宫内膜异位症的症状、体征等UI患者可推荐进行诊断性腹腔镜评估检查（证据等级B）;对于不孕年限长（大于3年），影像学检查未提示明显异常，可以考虑行腹腔镜评估检查（证据等级GPP）。
2.3是否应当对不明原因不孕症患者进行常规的免疫因素筛查？
【共识推荐】不推荐不孕（育）症的基本评估检查进行免疫因素筛查，不推荐免疫因素筛查是诊断UI评估检查的标准（证据等级GPP）。
表2：诊断不明原因不孕症定义与诊断标准及证据级别
3、UI的治疗
由于没有一个明确特定的生殖缺陷或功能的损害，UI尚无统一的治疗策略。当然，我们无法找到夫妇不孕不育的原因并不意味着没有原因。由于部分不明原因不孕夫妇可能仅是生育延迟，仍有自然怀孕的可能，因此不明原因不孕症的治疗策略及效果应全面考量。为避免UI过度治疗或延误治疗,UI夫妇的诊治管理非常重要。总体而言，应根据UI夫妇年龄、不孕年限、生育需求的迫切性等因素给UI患者制定个性化的、恰当的治疗建议。对于UI的治疗可分为两大类：保守治疗（即期待治疗）和积极治疗.积极治疗包括：腹腔镜、诱发排卵（Ovulationinduction,OI）联合或不联合宫腔内人工授精、体外受精-胚胎移植。
3.1UI患者选择期待治疗应当考虑哪些关键因素？
【共识推荐】UI期待治疗：①推荐年龄＜35岁的不明原因不孕女性（不孕评估检查无卵巢功能减退证据），不孕年限≤2年，可先选择期待治疗6月~12月；如在期待治疗后仍未孕，可考虑行积极治疗（OI或OI+IUI、IVF-ET治疗或腹腔镜检查治疗）（证据等级GPP）②不推荐年龄＞35岁、不孕年限＞3年的UI夫妇进行期待治疗（证据等级GPP）
3.2积极治疗
3.2.1腹腔镜手术对UI的治疗价值是什么？
【共识推荐】腹腔镜手术：①不推荐UI患者常规进行腹腔镜检查/治疗,有条件推荐行腹腔镜检查/治疗（如怀疑I/II期子宫内膜异位症患者，或者有盆腔粘连危险因素的患者可考虑行腹腔镜检查/治疗）（证据等级GPP）②在腹腔镜手术前应考虑尝试促排卵＋适时性交治疗３~6周期（证据等级B）
3.2.2不明原因不孕症患者行IUI的指证是什么？
IUI治疗是UI的适应证之一。IUI是将优化处理过的精子悬液通过导管直接注入子宫腔内使精卵自然结合达到妊娠目的的一种辅助生育技术,作为一种简便经济的助孕技术，在辅助生殖领域得到广泛应用。目前多项研究显示UI患者诱导排卵后行IUI是有效的治疗方法之一。其原因一方面可能是通过诱导排卵治疗了UI标准检查所遗漏的隐蔽的排卵缺陷，从而增加了可用于受精的卵子而提高妊娠的可能性；另一方面可能是采用IUI的方式将洗过的精子进入子宫腔增加了活动精子的密度，最大限度地提高了受精的机会。
【共识推荐】
不推荐UI患者单独口服卵巢刺激药物（如CC、阿那曲唑、来曲唑）治疗（证据等级B）
UI患者IUI指征：
推荐年龄＜35岁且不孕年限＞2年，或年龄35-39岁可行OI+IUI治疗3-6个周期，对于＞40岁UI患者，可考虑尝试OI+IUI治疗3个周期。如果仍不孕，可考虑转IVF-ET助孕。（证据等级GPP）
3.2.3何种情况下UI夫妇需选择体外受精/卵母细胞浆内单精子注射助孕治疗？
IVF被认为是多数不孕症患者的最终治疗手段，因此，IVF治疗也是UI的治疗方法之一。为了获取更多成熟卵用于受精，IVF术前一般先进行COS治疗。具体用药方案可以参考中华医学会生殖医学分会2015年7月颁布的《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》。IVF虽然昂贵、有创，在促排卵过程中可能会导致多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征等发生，但却是最为有效的治疗方法，表现出更高的活产率、妊娠率，可以通过限制移植胚胎个数以降低多胎妊娠的发生几率，对于UI或轻度男方因素所致自然受孕几率较低的夫妇，作为一级处理的IVF-eSET和OI+IUI活产率相仿。
【共识推荐】UI患者IVF-ET指征：①可推荐＜35岁UI患者经过期待治疗6~12月以及OI+IUI3-6个周期治疗仍未受孕的可考虑进行IVF-ET助孕②对于35-39岁不孕年限较长(＞3年)的UI患者也可以考虑直接行IVF-ET助孕③对于＞40岁UI患者，可考虑尝试OI+IUI治疗3个周期，如不孕行IVF-ET助孕（证据等级GPP）
4、总结和结论
综上所述，UI的诊断目前是一种排除性诊断，在诊断UI之前，夫妇应进行精液分析、排卵评估和影像学检查评估输卵管和子宫因素。目前我们推荐UI标准诊断的目的是为了能够给患者提供预后判断和制定确实有效的诊疗计划。因此，对于UI的诊治，临床医生应当遵循个体化原则，结合临床经验，进行评估和治疗。治疗策略需考虑患者个体的特征，如年龄、不孕年限、治疗史、治疗效果、副作用、生育需求迫切性和治疗成本。UI但并非没有原因，未来我们应该进一步对不明原因不孕可能的原因如卵巢、睾丸功能障碍、精子和卵母细胞质量、输卵管运输缺陷、子宫内膜容受性、种植失败、子宫内膜异位症等进行广泛的研究。我们相信随着科学研究的深入，实验室检测技术的进步，UI潜在影响因素的具体内容将不断被揭示，UI的诊断依据将更充分。未来将会给不育不孕夫妇尤其是UI夫妇提供更有效的治疗方案。由于目前我国UI诊断标准的差异，高质量的UI临床研究较少。本共识主要基于国外的临床研究，希望将来有更多基于本共识临床试验开展，结合我国UI患者临床特点为UI的诊治提供高质量证据，并结合我国国情给出相应的推荐意见。
本专家共识被2019年中华医学会生殖医学分会指南共识研讨会刊收录