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附件：
1.《药物临床依赖性研究技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表（略）
国家药品监督管理局药品审评中心
2022年4月18日
附件2
药物临床依赖性研究技术指导原则
(征求意见稿)起草说明
一、背景和目的
药物依赖性(Dependence)是指由于药物对生理或精神的药理作用而使机体产生反复用药的需求，以使其感觉良好或避免感觉不适。评价药物依赖性依靠对药学、非临床和临床证据的综合评估，以判断药物滥用潜力。临床依赖性评估是滥用潜力安全性评价的重要内容，由于具有特殊研究
药物非临床依赖性评估的要求已在2022年1月发布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》中予以阐述。为评估在我国研发的具有滥用潜力的创新药和改良型新药的药物依赖性程度和使用风险，指导说明书撰写，决策药品上市后风险监测要求及管理标准(如列入麻醉药品目录或精神药品目录)等，特别制定本指导原则。
二、起草过程
本指导原则由化药临床一部牵头撰写，化药临床二部、中药民族药临床部、统计与临床药理学部、药理毒理学部参与修订。本项工作自2022年初制定计划并启动撰写，2月24日召开了由专家和企业共同参与的大纲讨论会议，确定了指导原则的思路与要点内容，3月初形成初稿，经征求中心内部各
三、主要内容与说明
(一)背景阐述了起草背景和适用范围。
(二)主要内容
（三）说明书撰写要求
附件3
（征求意见稿）
一、背景
药物依赖性(Dependence)是指由于药物对生理或精神的药理作用而使机体产生反复用药的需求，以使其感觉良好或避免感觉不适。药物依赖性评估用于判断药物依赖性程度和使用风险，指导说明书撰写，决策药品上市后风险监测要求及管理标准(如列入麻醉药品目录或精神药品目录)等。
依赖性情况的证据，与药学和非临庆证据一起纳入药物依赖性的综合评估。
本指导原则主要适用于在我国研发的具有滥用潜力的创新药和改良型新药。应
用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范(GoodClinicalPractice，GCP)、人用药品技术要求国际协调理事会(InternationalCouncilforHarmonisation
二、研究对象
滥用潜力药物是临床依赖性评估的研究对象。滥用潜力药物通常具有中枢神经系统活性(如作用于中枢神经系统靶点)且可以产生期望的精神效应。期望的精神效应通常包括欣快感、幻觉或其它感知异常、认知和情绪变化等。
目前认为，以下三种情形需要进行临床依赖性评估:第一，现有研究证据明确显示药物(和/或人体主要代谢产物)作用于以上中枢神经系统靶点或非临床依赖性潜力评价提示有致躯体或者精神依赖潜力时。第二，现有研究证据未明确显示药物(和/或人体主要代谢产物)作用于以上中枢神经系统靶点，但无法排除药物对以上中枢袖经系统靶点有影响或非临床依赖性潜力评价提示有致躯体或者精神依赖潜力时。第三,现有研究证提显示药物(和或人体主要代谢产物作用于除以上靶点以外的新的中枢神经系统靶点(尚未获得滥用潜力评估证据的靶点)，且无法排除药物具有滥用潜力时。
三、研究时机
征评价的临床依赖性研究。
如果药效学研究数据不能充分支持机制靶点的相似性，则需考虑进行系统的临庆依赖性评估。
四、研究方法
物(如兴奋剂、镇静剂等)具有相似欣快表现时，需特别引起注意。
在健康人临床试验中收集到的可能提示药物具有滥月潜力的不良事件发生率可能高于患者参与的临床试验，该情况可能与健康人参与的早期耐受性或PK试验中使用的剂量范围更宽有关，在暴露于高剂量药物时上述不良事件发生率可能更高，
或者，口干患者疾病状态影响了对不良事件的敏感识别。因此，除了针对单项试验进行独立分析之外，还应汇总所有临床试验中可能提示药物具有滥用潜力的不良事件数据进行分析。可能提示药物具有滥用潜力的症状或体征往往缺乏特异性，因此，应结合药物治疗背景及受试者特征对收集到的不良事件进行评估与判断，避免将药物的目标效应与提示具有滥用潜力的症状或体征相混淆。例如，抗抑郁药产生“情绪高涨”，或者镇静安眠类药物产生“嗜睡”，这些反应会被记录为可能提示药物具有滥用潜力的不良事件，但不应被单独解释为其出现提示该药物具有滥用潜力。
判断。
(二)认知和行为测试
进行，也可以在HAP研究中进行。
(MMSE)或蒙特利尔认知评估量表(MoCA)]、认知功能的总体评估(ADAS-Cog)，以及专门针对某个特定认知维度的评估，如记忆力评估[霍普金斯词语学习测验修订版
(HVLT-R)]、注意力/工作记忆评估[数字广度测验(DST)]等。如果使用自制的量表工具，需提供选择合理性的依据。
(三)躯体依赖性(戒断反应)评估
停用中枢神经系统活性药物时，可能会产生药物戒断反应，提示出现了身体依赖。因此，躯体依赖性(戒断反应)评估是滥用潜力评估的重要内容。
通常，躯体依赖性(戒断反应)评估在药物临床研究中的停药期间进行，可以设计直接停药组(有别于逐渐减量停药组)进行观察，观察期通常持续至药物的至少5个半衰期，以获得在药物完全消除过程中的完整戒断反应信息。如果以上停药期间
研究中出现了明确的严重的戒断反应，则应考虑开展一项独立的以评估躯体依赖性(戒断反应)为主要研究目的的临床试验。此类试验可以纳入目标治疗人群作为受试者，或者在不违背伦理的情况下纳入健康人，使用最高治疗剂量，并采用安慰剂对照，以排除潜在影响因素，明确药物的躯体依赖性(戒断反应)性质与程度。
常见戒断反应包括头痛、焦虑、恶心、呕吐、震颤、注意力下降、烦躁、易怒、睡眠障碍等。不同药物戒断反应不同，往往与给药期间产生的效应相反。例如，阿片类药物在给药期间可能引起镇静和便秘，而停药过程中可能出现失眠和腹泻;安非他明在给药期间可能引起精神过度敏感(mentalacuity)，而在停药过程中可能出现认知障碍。
躯体依赖性是滥用潜力药物的特征之一，但具有躯体依赖性并非意味着必然具有滥用潜力。一些已知会产生躯体依赖性的药物(如单胺再摄取抑制剂类抗抑郁药)具有戒断反应，提示躯体依赖性，但并未被滥用。
(四)人类滥用潜力(HumanAbusePotentialHAP研究
1、实施条件
HAP研究必须在住院环境中进行。应由具备识别与处理中枢神经系统高危风险经验的医护人员，在配备有实施紧急抢救设备与条件的医疗机构中开展。应确保受试者在试验期间及洗脱期完成前，处于研究机构的监护环境下，不得离开研究机
构。
在开展HAP研究之前，应已获得了安全终止试验药的干预方法，或者制定风险可控的安全终止试验药的干预方法，以确保受试者安全。
2、受试者
HAP研究应在有药物滥用史的人群中进行，且既往滥用药物应具备与试验药相同或相似的药理学基础，以确保受试者对于可能出现的滥用体验非常熟悉，既能识别，也能耐受，不应纳入目前正处于药物滥用阶段或正在接受药物戒断治疗的人群。建议纳入年龄在18岁至55岁的成人。
3、研究设计
HAP研究通常包括筛选期、导入期、给药期和随访期(包括洗脱期)。
筛选期:
导入期:
在导入期，采用单次给药、双盲、交叉设计，受试者接受阳性对照药(将被用于治疗期的阳性对照药)和安慰剂。采用双侧VAS评估(0-100分，50分表示“无反应”，0分和100分分别代表对向反应的极点)进行评估。服用安慰剂后评分分值通堂在40-60分范事。服用阳性对照药后评分分信与安慰剂组相差至少15分被定义为“有意义的差异反应”达到“有意义的差异反应”的受试者进入治疗期。
最好选择曾在HAP研究中使用过的药物作为阳性对照药。
如果计划在治疗期使用一种以上的阳性对照药，则在导入期间应对受试者进行所有阳性对照药相比于安慰剂的反应差异的评估。
如果阳性对照药为阿片类药物，建议在导入期开始前，对受试者进行“纳洛酮激发试验”，以证明受试者在生理上无阿片类药物依赖。
给药期:
治疗期通常采用随机、双盲、双模拟、安慰剂和阳性药对照、多剂量组、交叉设计。
阳性对照药应选择我国已批准上市的药品，且与试验药具有相同或相似的药理学基础。如果没有相同或相似的药理学基础的对昭药可选，可以选柽与试验药具有类似的期望的精神效应的药品作为阳性对照药。基于试验药的药理学特征和HAP研究目的的需要，可以选择一种以上的阳性对照药。
应选择可以产生期望的精神效应(能够代表滥用潜力)的剂量作为阳性对照药剂量。如有同一阳性对照药曾用于既往其他试验药的HAP研究中，且被证明具有良好的对照作用，可以考虑选择采用同样剂量。如果从夫在HAP研究中被使用过，
首先开展一项针对阳性对照药的试验，以确定其产生期望的精神效应(能够代表滥用潜力)的剂量，以确保其在HAP研究中可以作为对照显示出相对于安慰剂的效应灵敏度。基于HAP研究目的中不同对照标准的需要，可以设计多于一个的阳
性对照药剂量组。
试验药剂量的选择需考虑前期PK研究结果和相同或相似药理学基础药物的滥用潜力情况。通常应选择至少两个试验药剂量开展HAP研究，并至少包括预期临床最大治疗剂量(通常为II期剂量探索研究确定的III期研究最高给药剂量)，另外可以选择预期临床最大治疗剂量2倍或3倍剂量(需确定不存在无法预期或不可控制的安全性风险)，或者选择其他认为有研究价值的剂量，例如，根据前期PK研究结果提示，试验药在不同亚组人群中(如性别、种族、年龄等)的PK特征有差异，可以针对亚组人群选择试验药的研究剂量。
4、评估指标
主观效应量表评估:
滥用潜力的主观效应评估是通过对目标测量内容(如幻觉)的VAS评分来进行。根据目标测量内容的不同，可以采用单侧VAS评分或双侧VAS评分。单侧VAS评分范围为0-100分，0分代表“无反应”，100分代表“反应最强”。双侧VAS评范围为0-100分，50分代表“无反应”，0分和100
分分别代表对向反应的极点，例如，“镇静”的双侧VAS评分，50分代表“无反应”，0分代表“极度困倦”，100分代表“非常清醒”。
通常选择“药物喜好(DrugLiking)”VAS评分作为主要评估指标，也可以选择其他评估指标与“药物喜好(DrugLiking)”VAS评分一起作为联合主要评估指标，例如“高潮(High)”VAS评分。
次要评估指标可根据试验药的药理学特性来制定VAS评分，例如，对试验药致幻作用的主观效应评估可以选择“幻觉”VAS评分，对试验药中枢抑制作用的主观效应评估可以选择“镇静”VAS评分。
生理指标测量:
根据试验药的药理学特性，结合试验药前期临床研究中获得的安全性数据，设计生理指标测量指标，常规指标包括临庆实验室检查、生命体征、心电图等。HAP
研究中，对受试者心率、血压、瞳孔大小、呼吸节律、氧饱和度等生理指标变化的观察非常重要，因为，它们与中枢神经效应的关系更为密切，例如，阿片类药物给药后出现瞳孔缩小。
PK数据采集:
在不良事件收集时，可能出现与主观效应的重叠，例如，患者报告“幻觉”，记录入不良事件，同时也进行了“幻觉”VAS评分。在研究过程中二者独立收集互不干扰，待数据分析时，再进行全面评估。但是，需要注意某些不良事件的发生可能影响主观效应的评估，例如，由于受试者出现了嗜睡而延误了数据收集，或者由于受试者出现了尿频而导致日常活动增多，造成受试者出现兴奋的假象。因此，应事先考虑减少因不良事件而中断或影响主观效应评估的情况，设计适当的补充评估措施。
5、统计分析
5.1研究假设
需要建立相应的假设检验:
当采用的主观效应量以及药物类别和给药途径等因素不同时，5、&和8的实际值可随之变化。应在试验方案中预先设定这些界值，并说明其合理性。
所有的假设检验均应获得统计学显著性(即拒绝H，接受H)。当有多个剂量时，所有剂量的阳性对照药与安慰剂比较，所有剂量的试验药与每个剂量的阳性对照药比较，以及所有剂量的试验药与安慰剂比较，也均应获得统计学显著性。因此，不建议进行多重性调整。
5.2统计分析
所有的统计分析，包括主要分析、次要分析、替代分析和支持性分析，都应在试验方案中预先设定。
首先应对各个主观效应量、各个处理、各处理间两两比较的差异进行描述性统计，提供均值、标准误、以及其他汇总统计量，如最小值、第一个四分位数(Q1)、中位数、第三个四分位数(Q3)、最大值等。可采用表和图呈现这些数据。
主要分析应采用线性混合效应模型，纳入周期、交叉序列和处理作为固定效应，受试者作为随机效应。对于滥用潜力的主要分析，应使用适当的检验和统计方法，在单侧显著性水平(a)为0.05的情况下，对试验药、阳性对照药和安慰剂产生药物
反应效应峰值(Emax)时主要测量值的均值之间的差异进行检验。
五、说明书撰写要求
用。
通常，药品说明书中的药物依赖性信息来自人类研究数据，如果非临庆依赖性研究数据对评估药物依赖性有重要价值，也应写入药品说明书中。
应根据上市应用后收集到的依赖性评估数据，及时更新说明书相应章节内容。
六、小结
药物依赖性评估结论的意义在于为药品注册提供更充分的风险监测信息，以加强临床用药安全，优化药品管理，而非阻碍具有依赖性的新药上市。例如获得临床治疗剂量范围内或超剂量范围内的依赖性特征的数据和有效处理方案，作为说明书
信息指导临床合理用药，以及为药事管理提供依据(如列入麻醉药品目录或精神药品目录)以保护人群用药安全，避免滥用误用风险。
因此，药物依赖性评估应作为滥用潜力药物上市前的必要且重要的研究工作，予以重视。建议根据药物机制特征，在进入常规临床研究阶段之前即开始统筹考虑药物依赖性评估的整体安排，包括如何在常规临床研究中设计相应依赖性监测指标，
以及在剂量探索研究进展到何阶段时启动非临床特异性的依赖性试验等。对于滥用潜力可能较高的药物，鼓励在IND沟通中对药物依赖性评估的初步计划进行讨论。
对于滥用潜力可能较低的药物，至少在进入III期确证性临床研究前进行药物依赖性评估计划的沟通讨论。在滥用潜力新药递交上市申请时，需提供药物依赖性的综合评估资料与结论。
七、名词解释
药物依赖性(Dependence):是指由于药物对生理或精神的药理作用而使机体产生反复用药的需求，以使其感觉良好或避免感觉不适。
药物滥用(Drugabuse):是指对药物有意的、非医疗目的的使用，以达到期望的生理或精神效应。
药物滥用潜力(Abusepotential):是指某一特定药物具有中枢神经系统活性时发生滥用的可能性。
精神依赖(Psychologicaldependence):又称心理依赖性(Psychicdependence)，是指基于药物的奖赏特性(产生增加药物使用可能性的正性感觉的能力)或在没有药物时产生的精神痛苦，机体对药物使用的控制力下降的一种状态。
躯体依赖(Physicaldependence):是指反复用药后机体产生生理适应的一种状态，表现为突然停药或剂量明显减少后产生戒断症状。
耐受性(Tolerance):是指反复使用某种药物后机体产生生理适应的一种状态，表现为机体对药物的敏感性降低，需增大剂量才能产生原有的效应。