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2022.10.10广东
摘要
摘要丛集性头痛由于其发作时疼痛程度重，易导致失能，且我国目前诊断正确率低、治疗欠规范，因此亟须制订规范化诊治指南。本指南由中国医师协会神经内科医师分会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会组织制订，对近年来国内外丛集性头痛临床实践及高质量文献证据进行评估，针对丛集性头痛的发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗等方面进行详细述，旨在提高我国丛集性头痛的规范化诊疗水平，使更多丛集性头痛病人获益。
关键词丛集性头痛；规范化诊疗；临床循证实践指南
前言
一、方法
该指南制订由中国医师协会神经内科医师分会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会共同发起，中国人民解放军总医院、北京大学人民医院、重庆医科大学附属第一医院、大连市中心医院、大连医科大学第一附属医院、贵州省人民医院、河北省人民医院、吉林大学第一医院、吉林大学第二医院、江苏省人民医院、丽水市中心医院、联勤保障部队第940医院、联勤保障部队第988医院、辽宁省人民医院、南华大学附属长沙中心医院、山东大学齐鲁医院、山东第一医科大学第二附属医院、山东省立医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、首都医科大学宣武医院、四川大学华西医院、苏州大学附属第一医院、武汉大学人民医院、西安交通大学第一附属医院、厦门大学附属第一医院、烟台毓璜顶医院、浙江大学医学院附属第二医院、郑州大学第一附属医院、中南大学湘雅医院为支持单位。
3.指南制订专家组
成立指南制订专家组，成员以中国人民解放军总医院神经内科医学部人员为主，同时邀请来自全国各地的多学科专家，制订小组包括临床医师、指南制订方法学专家、临床流行病学和循证医学专家等共33名。
4.指南注册与计划书撰写
5.证据的检索、评价与分级
6.指南的发布、传播与更新
本指南的制订遵循循证医学原则。国际头痛协会(InternationalHeadacheSociety,IHS)的分类诊断标准为1988年首次颁布，1990年前后在我国推广，故确定检索1988年后英文发表的国外文献和1990年后发表的国内文献。通过对设计合理、较具价值的研究文献进行总结分析，按照推荐分级的评估、制订与评价(GRADE)的要求将证据质量分为4级，采用证据到推荐表方式，结合医学干预的利弊权衡、证据质量、价值观念与偏好、医疗成本与资源等因素，在此基础上经专家讨论给出2级推荐意见（见表1、图1）。
二、流行病学
三、发病机制
CH的发病机制仍未完全明确，目前认为其主要缘于三叉神经血管通路、三叉神经-自主神经反射、下丘脑三大重要组成部分的同步异常活动。
1.三叉神经血管通路
2.三叉神经-自主神经反射
CH发作时除了副交感神经系统激活的症状外，常可出现头痛同侧面部交感神经功能降低的症状，通常表现为不完全的霍纳综合征（如瞳孔缩小、上睑下垂等）。目前认为上述症状的发生缘于副交感神经过度活跃导致神经血管扩张和血管周围水肿，两者压迫或牵拉位于颈内动脉外膜的眼交感神经纤维丛，从而引发交感神经受损症状。鉴于头痛发作前同时伴有交感神经张力的异常，有学者认为CH病人交感神经功能抑制症状可能来自下丘脑功能异常所引发的中枢源性自主神经功能失调。
3.下丘脑
四、临床特征
CH主要分为发作性CH(episodicclusterheadache,eCH)与慢性CH(chronicclusterheadache,cCH)。
（二）发作特点
1.诱因
在丛集期内，饮酒、天气变化、气味刺激、情绪因素、精神压力、睡眠不足、药物（组胺、硝酸甘油）等均可诱发发作，其中最常见的诱因是饮酒、天气变化及睡眠不足。
2.发作前（前驱）症状
3.先兆症状
先兆症状偶可见于CH，但亚洲与西方人群相比出现比例较低，仅部分亚洲地区报告了CH先兆症状的存在，其中视觉先兆是CH病人中最常见的类型，东西方的差异可能与种族或遗传因素有关。
4.头痛特点
CH表现为发作性单侧的眼眶、眶上和/或颞部的重度或极重度疼痛，疼痛剧烈时可波及前额、顶、枕或面部，多表现为锐痛、搏动样痛、挤压痛或炸裂痛，可突发突止。头痛部位始终固定于一侧是其重要特征（亚洲人群出现右侧疼痛频率较高），但也有部分病人出现不同丛集期之间或同一个丛集期内头痛侧别的转换。头痛时伴有同侧自主神经症状是CH的重要特征，超过90%的CH病人至少伴有下述症状之一：结膜充血、流泪、鼻塞、流涕、眼睑浮肿、上睑下垂、瞳孔缩小、面部出汗及潮红等。亚洲CH病人多出现流泪、结膜充血及流涕；与eCH相比，cCH更多表现为瞳孔缩小、眼睑浮肿，而鼻塞较少见。
五、诊断与鉴别诊断
（一）诊断
ICHD-3中CH的诊断标准如下：
1.符合2~4发作5次以上；
2.发生于单侧眼眶、眶上和/或颞部的重度或极重度的疼痛，若不治疗疼痛持续15～180分钟；
3.头痛发作时至少符合下列2项中的1项：（1）至少伴随以下症状或体征（和头痛同侧）中的1项：①结膜充血和/或流泪；②鼻塞和/或流涕；③眼睑水肿；④前额和面部出汗；⑤瞳孔缩小和/或上睑下垂；（2）烦躁不安或躁动；
4.发作频率隔日1次至每日8次；
5.不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。发作性CH：丛集期持续7天至1年，头痛缓解期至少持续3个月。
诊断标准：①发作符合CH诊断标准，且在丛集期内发作；②至少2个丛集期持续7天至1年（未治疗），且头痛缓解期≥3个月。
慢性CH：丛集期头痛至少1年内无缓解期或缓解期小于3个月。
诊断标准：①发作符合CH诊断标准，且符合标准②；②至少1年内无缓解期或缓解期小于3个月。
CH诊断应在诊断标准基础上，结合我国CH病人临床特点综合考虑。例如，我国CH病人男性优势更明显，以颞部及眼眶疼痛多见，cCH较eCH患病率更低，疼痛多集中于三叉神经第一支分布区域，烦躁不安及躁动感发生率较低等，均可作为CH诊断时的问诊线索。
（二）鉴别诊断
CH的诊断需首先排除继发性原因，并与其他三叉神经自主神经性头痛相鉴别，如阵发性偏侧头痛、短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪(SUNCT)等，同时需区分伴有同侧自主神经症状的偏头痛、睡眠性头痛等原发性头痛。CH诊疗流程图见图2。
1.继发性头痛
2.其他三叉神经自主神经性头痛
3.其他原发性头痛
（2）睡眠性头痛
睡眠性头痛仅在睡眠时发作，多出现在凌晨1:00至3:00之间，故偶可与CH混淆。睡眠性头痛发作常较频繁，每月可达10次，持续超过3个月，常导致病人睡眠中痛醒，痛醒后头痛持续15分钟以上，可长达4小时；通常表现为轻、中度疼痛，有五分之一病人为重度头痛。其与CH的区别在于前者女性病人占优势，女性与男性比例为1.7:1；发病年龄偏大，常于50岁以后出现；疼痛多为双侧而非单侧；缺乏自主神经症状；且睡眠性头痛严格睡眠时出现，而CH白天也可发生；治疗方面，与CH相似之处在于睡眠性头痛对碳酸锂治疗亦有效，但睡眠性头痛睡前服用咖啡因、吲哚美辛和盐酸氟桂利嗪可能有效，此为与CH不同之处。
六、治疗
（一）急性期治疗
1.治疗目的
快速缓解头痛，尽早终止急性期头痛发作。
2.常用的评价治疗有效性标准
常用的评价治疗有效性标准包括：①15分钟内无痛；②30分钟内头痛程度（由中重度或极重度疼痛转化为轻度或无疼痛）；③疼痛改善持续时间达60分钟；④治疗15分钟内无需再次服药。
3.急性期治疗推荐及评价
（1）曲普坦(triptan)类药物
曲普坦类药物为5-HT1B/1D受体激动剂，主要包括舒马普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦等。其中舒马普坦和佐米曲普坦常用于CH急性期治疗。舒马普坦有口服（片剂、速释剂）、针剂（皮下注射）、鼻喷剂及肛门栓剂。皮下注射舒马普坦6mg，15分钟头痛缓解率可达75%，约三分之一病人15分钟内头痛完全缓解。佐米曲普坦有鼻喷剂（5mg和10mg），口服片剂（2.5mg和5mg），药物亲脂性高，可透过血脑屏障，生物利用度高，口服40～60分钟起效，鼻喷剂较口服剂起效更快，约15～30分钟起效，治疗30分钟可达到较好疗效，且耐受性良好。根据目前国内曲普坦类药物现状，CH急性发作推荐佐米曲普坦5mg或10mg喷鼻。
（2）吸氧
急性期尽早吸入6～15L/min的医用纯氧，大约15分钟后头痛完全缓解，有效率达80%，研究表明高流量较低流量更有效。考虑其安全性，妊娠期和哺乳期病人急性期可首选吸氧治疗。
（3）利多卡因
（4）生长抑素及其类似物
（5）急性期非药物治疗
迷走神经刺激和蝶腭神经节刺激（参照神经调控治疗）。成人急性CH发作治疗推荐见表3。
（二）预防性治疗
预防性治疗目的为降低丛集期内的头痛发作频率，减轻发作程度，并提高急性期治疗的疗效。
2.预防性治疗的有效性指标
3.预防性治疗指征
当CH致使病人出现以下情况时应考虑预防性治疗：①病人的生活质量、工作或学业严重受损（根据病人本人判断）；②丛集期内头痛发作频繁；③急性期药物治疗效果欠佳或病人无法耐受。
4.预防性治疗药物
（1）维拉帕米
（2）锂盐
对于维拉帕米治疗失败、不能获得维拉帕米或因为不良反应不能使用维拉帕米的病人，锂盐可作为预防性治疗二线药物。但长期使用可导致肾功能不全和甲状腺功能减退，且目前国内备有此药物的医院较少。
（3）褪黑素
（4）其他药物
托吡酯对CH的预防性治疗证据尚不充足，仅在维拉帕米或锂盐治疗失败或无药时使用。不同研究剂量不同，每天治疗剂量范围为25mg～400mg，口服给药应缓慢滴定，以减少不良反应。常见的不良反应包括认知障碍、感觉异常、言语障碍等，肾结石病人禁用。目前尚无足够的证据来评价丙戊酸钠预防性治疗CH的疗效，目前有部分小样本量研究表明加巴喷丁可能对难治性cCH有效，其他药物包括华法林、二甲麦角新碱和羟丁酸钠，目前也缺乏大规模临床研究。
（三）过渡性治疗
1.过渡性治疗目的及指征
2.过渡性治疗的有效性指标
3.过渡性治疗的药物评价及推荐
（1）皮质类固醇
皮质类固醇对CH的治疗可通过枕下注射或口服片剂。研究表明枕大神经(greateroccipitalnerve,GON)阻滞对于eCH病人较cCH病人效果更佳。
不同研究显示的枕大神经阻滞的皮质类固醇使用方法不同，可合并或不合并使用局部麻醉药；其不良反应主要为注射部位的疼痛。长期口服皮质类固醇存在潜在的严重不良事件，仅推荐短期使用，使用方法为口服泼尼松每日1mg/kg，连用3～5天后逐渐减停；国外一项最新的研究推荐口服泼尼松起始剂量每日100mg，连续5天，每3天减20mg，同时逐渐加用维拉帕米预防性治疗。
（2）麦角胺
有回顾性分析支持其在CH中的应用，但仍缺乏随机安慰剂对照试验验证疗效。不良反应主要为软组织坏死、远端感觉异常和溃疡等。CH预防性及过渡治疗推荐见表4。
（四）神经调控治疗
对于药物治疗无效的难治性CH或对常规治疗不耐受时，可使用无创或有创的神经调控治疗，以减少头痛对于病人的严重不良影响以及致残性。
2.常用的神经调控治疗方法
（2）蝶腭神经节刺激
蝶腭神经节刺激可阻断副交感神经传出，抑制SPG的激活。通过影像学定位于翼腭窝内植入蝶腭神经节神经调节器，电刺激参数因人而异，治疗参数范围在60~120Hz。另一项开放性研究表明，SPG刺激后，65%疼痛缓解，50%疼痛消失，35%病人24个月后与基线相比头痛发作频率降低了≥50%。常见不良反应包括围手术期疼痛、肿胀、感染和神经分布区域的感觉异常。不良反应发生率为15.6%。
（3）非侵入性迷走神经刺激
随机对照研究结果表明，非侵入性迷走神经刺激(noninvasivevagusnervestimulation,nVNS)对eCH病人疗效优于cCH病人，可缓解急性期头痛发作。一项开放标签研究结果表明非侵入迷走神经刺激联合预防性药物，可显著降低头痛发作频率。常见不良反应包括刺激部位皮肤的疼痛感；接触部位皮肤过敏、红斑；口唇或面部下垂、抽搐；味觉异常。
（4）侵入性枕神经刺激
（5）下丘脑深部刺激术
下丘脑参与CH的启动，靶向下丘脑的深部刺激(deepbrainstimulation,DBS)神经调控技术已被用于治疗药物难治性CH病人，已有案例报道该治疗可减少头痛发作频率和降低头痛强度，但目前唯一随机双盲对照研究结果为阴性。常见不良反应包括短暂性眩晕、恶心、间歇性复视、眼球震颤。最严重的不良反应是致命性脑出血。
（五）新型治疗药物
1.CGRP单克隆抗体
CH病人较健康对照血清CGRP水平升高，CH病人丛集期内CGRP水平高于缓解期，同时CGRP可以诱导CH发作。Galcanezumab作为一种CGRP的单克隆抗体，已于2019年6月在美国批准治疗eCH，且研究表明300mg皮下注射对eCH的预防性治疗具有一定疗效，但该药物的远期疗效和安全性仍需进一步研究。
2.其他
七、预后
eCH和cCH病人的长期结局有所差异。eCH与cCH之间可相互转化，eCH如控制不佳通常易转化为cCH，而cCH在规范管理下可转为预后较好的eCH。研究表明发病年龄晚、男性、病程超过20年可能为影响CH预后的关键因素。
八、总结
本指南是我国关于丛集性头痛诊治的第一部临床实践指导。鉴于丛集性头痛的高致残性及高疾病负担，需结合其病理生理学及疾病特点形成规范化诊疗体系，通过诊断、鉴别诊断及治疗提高其临床管理质量。然而，由于丛集性头痛相对少见，其临床证据仍相对缺乏或不充分，部分推荐意见的级别为弱推荐，因此临床医师在使用本指南时，需结合所在医院环境及具体的病人情况，如疾病严重程度、病人治疗意愿、病人对药物反应及病情进展等方面综合做出判断。