套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见、且具有独特病理学特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，具有侵袭性，对传统化疗的反应有限，复发/难治性（R/R）MCL的治疗尤其充满挑战。近年来，随着新型治疗策略，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、BCL2抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等的出现，R/RMCL患者的生存迎来了新希望。在此背景下，将新兴治疗策略合理地排序和组合或将为R/RMCL的治疗带来新的转机。
图1：综述截图
R/RMCL迎多种治疗选择，合理应用是关键
目前开展的临床试验中，约有15种可用于R/RMCL的治疗方案正在开发，这些方案大多含BTKi，也包含了POLA+MOSUNE（polatuzumabvedotin+Mosunetuzumab）双抗联合方案、VEN+LEN+RITUXVALERIA（维奈克拉+阿扎胞苷+利妥昔单抗）方案和LEN+GLOFIT（利妥昔单抗+Glofitamab）方案等不含BTKi的创新联合方案。基于这些研究数据，综述从来那度胺基础方案、BTKi、CAR-T细胞疗法、新兴靶点等方面回顾了现有R/RMCL的治疗策略。
以来那度胺为基础的联合疗法
BTKi
自一代BTKi伊布替尼上市来，近年来针对BTKi的研究层出不穷，伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼和Pirtobrutinib均在MCL领域展开了探索。其中，伊布替尼在SPARK研究中表现良好，治疗R/RMCL患者ORR达68%、CR率为21%、中位无进展生存期（PFS）为13.9个月[2]。
在共价BTKi展现前景的同时，非共价BTKi也在不断探索。Pirtobrutinib是一种非共价BTKi，展现出可逆的结合特性。有研究数据表明，在既往接受过共价BTKi治疗的MCL患者中，Pirtobrutinib治疗后中位PFS为7个月，中位DoR为22个月[1]。尽管中位PFS相对较短，但患者实现了持久缓解。因此有学者认为Pirtobrutinib可作为共价BTKi与CAR-T细胞疗法之间的桥接方案。但目前Pirtobrutinib的临床证据尚不完全成熟，期待后续更多研究结果的出现[1]。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法是一种革命性的免疫治疗方法，可通过基因工程技术改造患者的T细胞，使其识别并攻击特定的癌细胞。近年来，CAR-T细胞疗法逐渐成为了R/RMCL的重要治疗手段。目前有三种针对CD19的疗法：Brexucabtageneautoleucel（Brexu-cel）Lisocabtagenemaraleucel（Liso-cel）和Tisagenlecleucel（Tisa-cel）。Brexu-cel已获得FDA批准，用于成人R/RMCL患者。在ZUMA-2研究中，Brexu-cel的ORR为85%、CR率为59%，中位PFS为26个月，CR患者的中位DoR为47个月。此外，美国淋巴瘤CAR-T联盟的一项研究报告显示，Brexu-cel的ORR为90%、CR率为82%，中位PFS为16个月。
2024年5月，Liso-cel也获得FDA批准用于至少接受过二线治疗（包括BTKi）的R/RMCL患者。TRANSCENDNHL001研究中，Liso-cel治疗MCL的ORR为83%、CR率为72%、中位PFS为15个月、中位DoR为16个月，仅1%和9%的患者报道了3/4级细胞因子释放综合征和神经系统事件。通过以上研究知，CAR-T细胞疗法在疗效上展现了前景，但如何进一步提高CAR-T治疗反应的持久性、改善高危患者的预后，以及选择最佳的桥接疗法仍是未来有待突破的方向[1]。
ADC药物
目前，抗体药物偶联物（ADC）在R/RMCL中的研究相对较少。Polatuzumabvedotin是全球首个靶向CD79b的ADC药物，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中展现前景，但尚未成为R/RMCL患者治疗的选择。而在CD19ADC药物Loncastuximabtserine治疗MCL患者的I期研究中，ORR达47%、CR率达33%，但尚缺乏进一步的临床证据。此外，针对ROR1抗原的ADC，如zilovertamabvedotin在R/RMCL中显示出早期的希望，waveLINE-001研究中，zilovertamabvedotin治疗R/R非霍奇金淋巴瘤ORR达53%。当前，已有研究对zilovertamabvedotin联合非共价BTKi方案进行了疗效探索[1]，期待研究结果早日公布。
双特异性抗体、CDK4/6抑制剂
T细胞导向双特异性抗体是淋巴瘤领域的新兴治疗药物，在R/RMCL早期研究中取得了可喜的结果。Glofitamab是一种具有2：1结构的T细胞导向双特异性抗体，在既往接受过BTKi治疗的R/RMCL患者中CR率为67%，中位DoR为10个月，目前已有研究进一步探索了Glofitamab联合来那度胺以及pirtobrutinib的疗效与安全性[1]。同时，鉴于MCL中cyclinD1的异常表达会促进细胞周期的进展，CDK4/6也成为了针对MCL细胞周期的潜在治疗靶点。CDK4/6抑制剂（CDK4/6is）哌柏西利和阿贝西利已经在MCL中进行了研究。I期研究显示，哌柏西利单药治疗MCL患者ORR为18%、中位PFS为4个月、部分患者DoR≥18个月。此外，阿贝西利也在II期研究中达到了36%的ORR和8个月的中位PFS，更多研究数据值得期待[1]。
干细胞移植
小结
目前，R/RMCL患者正迎来多样化的治疗选择，但仍有许多临床证据需要补充以及完善。
该综述回顾了新兴治疗策略的研究数据，为临床提供了参考。未来综合患者风险因素和病史，制定个体化的治疗方案至关重要，研究也将进一步探索新型疗法的最佳组合和应用时机，以期改善R/RMCL患者的预后。