《医学影像人工智能医疗器械临床试验的统计学设计要点专家共识》解读

在近期的学术会议上，首都医科大学公共卫生学院郭秀花教授对《医学影像人工智能医疗器械临床试验的统计学设计要点专家共识》进行了解读。合理的临床试验统计学设计能保证最大限度地控制偏倚、减少试验误差、提高试验质量。医学影像AI器械临床试验统计学设计具有特殊性，在遵循《医疗器械临床试验质量管理规范》的同时，也要遵循国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布的《人工智能辅助检测医疗器械（软件）临床评价注册审查指导原则》。

临床试验设计类型、对照及比较类型

1.临床试验设计主要类型

>>>>

随机平行对照设计

随机平行对照设计采用随机、平行对照、开放、评估者盲法临床试验设计，符合要求的影像图片随机分为产品阅片组和对照组，分别进行阅片，并比较阅片结果。对照组一般为独立阅片或高年资放射科医师。

目标疾病病灶诊断或检出没有“金标准”或者标准诊断方法时，通常考虑采用临床认可的高年资临床专家组综合意见作为“临床参考标准”。

交叉自身对照设计

交叉自身对照设计是医学影像AI器械试验的主要设计类型。在这类试验中，应采用目标疾病病灶诊断或检出的“金标准”、已上市的同类诊断器械、临床认可的“临床参考标准”，如高年资临床专家组成的人工阅片。

多阅片者多病例设计

多阅片者多病例设计（MRMC）是一种适用于医学影像AI器械临床试验的新设计类型，设计方法如下图所示，阅片者随机分为A、B组，每组对应不同的阅片模式顺序。

自身配对设计

在自身配对设计试验中，同一个受试者影像样本接受两种不同诊断方法进行诊断，来评估新的诊断技术的诊断性能及准确性。

配对设计在保证受试者基线一致性方面上比平行对照设计具有优势，能够更好地控制混杂因素，消除不同受试者间的差异及影响。该试验设计存在一定的局限性，如阅片者顺序偏倚等信息偏倚。郭教授指出，不建议采用自身配对设计。

单组目标值设计

在医学影像AI器械临床应用中，存在人工智能辅助分诊、转诊的需求。此类情况下可考虑单组设计。与传统医疗器械临床试验类似，单组设计存在非同期对照的固有偏倚，选择单组设计进行医学影像AI器械临床试验时应十分谨慎（不建议采用），详细内容可参考《单组目标值临床试验的统计学考虑》。

适应性设计

适应性设计是指按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验作出相应修改的临床试验设计。适应性设计方法可参考《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》。

在医学影像AI器械的诊断试验中，适应性设计的主要目的是通过重新估计各种参数，特别是在样本量和分配比例上的动态调整，以优化研究设计、提高试验效率和质量。此类设计虽然设计灵活，但设计要求高，需要有配套策略来保证试验的完整性。2.比较类型选择临床试验的比较类型分为优效、等效、非劣效。在医学影像AI器械临床试验设计中，优效和非劣效是最常用的两种比较类型。优效的目标在于确证试验器械在有效性/安全性上优于对照组，且其差异大于预先设定的优效界值（一般设为0）。

非劣效的目的是确证试验器械的有效性/安全性虽低于对照组，但是其差异小于预先设定的非劣效界值。

无论优效还是非劣效试验，均应在试验设计阶段制定临床认可的界值并在方案中予以阐明。

主要结局指标及样本量估计方法

1.定性与定量结果常见的主要结局指标诊断性试验的定性指标选择上，在有金标准的情况下，灵敏度和特异性是诊断试验的首选评价指标。ROC曲线下面积（AUC）比较不同产品或阅片模式的诊断效能。在没有金标准时，可通过比较AI器械诊断结果与“临床参考标准”的诊断结果之间的一致性来评估AI器械的性能。定量指标的临床意义需由临床专家确定，例如骨龄等。非诊断性试验的评价指标选择上，成像质量评价可使用图像优良率，辅助手术的成像设备可使用手术成功率。常用的安全性评价指标包括不良事件发生率、器械稳定性、器械缺陷等。2.样本量估算方法常见临床研究设计的样本量估计公式可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。样本量计算公式：

随机化策略及盲法实施

1.随机化方法随机化能够保证受试者有相同概率被分配到试验组或对照组，能够控制各种未知和已知因素的影响，与盲法合用可以避免在分组时的可预测性而导致的可能偏倚。医学影像AI器械临床试验随机化策略通常包括影像样本的随机抽样、阅片者随机分组和阅片顺序的随机分配。

常见的随机化方法

临床试验中要明确随机化方法，在试验开展前应明确随机的方式并制订随机表，以便临床试验实施。常见的随机化分配方法可参考《药物临床试验随机分配指导原则》，在医学影像AI器械的临床试验中，对阅片者进行随机分组及对阅片顺序进行随机，一般采用简单随机化方法。另外还有:

MRMC研究设计的随机化过程相对复杂，应当对阅片者、病例以及阅片模式进行随机化，以减少试验过程中的偏倚，随机化过程如下图所示。

2.盲法实施

理想情况下，要求临床试验都尽可能做到完整设盲，即受试者、研究者和评价者都不知道分组信息。而医学影像AI器械临床试验中，有时难以实现受试者或研究者的设盲，此时应采取评估者盲法。例如盲态中心评估及盲态独立评审委员会评估等。在按照临床试验方案采集影像资料及必要的临床试验数据后，对标识信息进行遮盖隐藏后，提交给第三方中心进行盲态阅片。