何无忌是东晋北府军名将刘牢之的外甥，也是刘裕的左膀右臂。刘牢之死后，桓玄血洗北府军高层。当时刘裕正在围剿卢循的海盗军，虽远离政坛，亦不免不寒而栗。此时，何无忌秘密来见刘裕，劝他在山阴(浙江绍兴)起兵，讨伐桓玄。一向老成持重的刘裕认为时机尚不成熟，没有答应，但暗地里与何无忌筹划起义事项。
桓玄逼晋帝禅让后，篡位夺权，登基称帝。刘裕悄悄带上何无忌等几个心腹，秘密返回北府军的老巢京口。在刘裕起兵一事上，何无忌发挥极为重要的作用。为了兵不血刃夺取京口，何无忌假扮为传旨的使者，身穿传诏服，大摇大摆入城。坐镇京口的徐州刺史桓修听说使者前来，不敢怠慢，前来迎诏。何无忌见桓修毫无防备，冷不防抽刀便砍，桓修还没反应过来，项上人头已不翼而飞。
何无忌的另一个重要贡献，是给刘裕推荐一位杰出的统帅，此人正是他的好友刘毅。何无忌先试探刘毅说：“桓氏强盛，可以图谋吗”刘毅答道：“强与弱是相对的，若是违背道义，即便表面强大，也会变得弱小。要讨伐桓氏，关键是看有没有合适的人领导。”何无忌答道：“天下草泽之中，并非没有英雄人物。”谁才是当今天下之英雄呢刘毅脱口而出：“能成为英雄的人只有刘裕一人。”就这样，刘毅入伙了。
桓玄败退荆州后，刘裕组建西征兵团，以刘毅、何无忌率领大军西征。公元404年农历五月，刘毅、何无忌的西征军与桓玄的楚军在峥嵘洲遭遇。桓玄有数万人马，而西征军人数不足一万人，在兵力上居于劣势。然而，何无忌等顶住桓玄的进攻，在战场上以少胜多，大破桓玄军。桓玄逃回江陵后，已如惊弓之鸟，弃城而逃，在逃跑途中被杀。桓玄死后，西征兵团继续挺进，并于公元405年初攻克江陵，桓氏集团的残余桓谦、桓振等落荒而逃。
不久后，桓振兵败被杀，各地余党纷纷被歼灭。桓谦等逃往后秦，曾经强大一时的桓氏家族，就此土崩瓦解。在剿灭桓氏、再造晋室的战争中，何无忌是立了大功。他是最早倡议反桓玄的人，又是全程参与者，故而功勋较他人为高。然而，这位北府军将领最后居然阴沟里翻船，在与卢循海盗军的作战中，意外战死。东晋末年的孙恩起义，给朝廷予致命一击。刘裕正是在与孙恩的战争中脱颖而出。
孙恩死后，其妹夫卢循收罗残众，继续扛起海盗旗帜，打家劫舍。桓玄当政时，派刘裕继续围剿卢循，卢循被打得狼狈不堪，一路逃到南海。桓玄称帝后，刘裕兴师讨逆，无暇南顾，海盗军因而东山再起。卢循攻陷番禺(广州)，自称平南将军。刚刚经历内战的东晋朝廷无力平乱，刘裕采取招安策略，授卢循为“广州刺史”。不过，海盗终究是海盗。公元410年，卢循趁刘裕北伐南燕之际，复起兵叛乱，分兵进攻长沙、南康、庐陵、豫章诸郡。
叛军气焰嚣张，军容强大，所过之处，无不望风而降。时任江州刺史何无忌率领舰队从寻阳出发，迎击叛军。当时何无忌的部将们都劝他不要冒进，他根本不听劝告。双方在豫章附近的江面上展开激战，要知道卢循之部众皆海盗出身，习于水战，况且战船都是新建的巨舰，比晋军的船只要优良许多，占尽优势。在这场大水战中，晋军大败，督战的何无忌兵败被叛军所杀。
他死得十分英勇，来看看史书的记录：“无忌所乘小舰被飘东岸，贼乘风以大舰逼之，众遂奔败，无忌尚厉声曰：‘娶我苏武节来!’节至，乃躬执以督战。贼众云集，登舰者数十人。无忌辞色无挠，遂握节死之。”何无忌乃是晋军之重要将领，他是北府军名将刘牢之的外甥，他的死，震动朝野。后来朝廷追赠他为侍中、司空，谥曰忠肃。