关键词：生物标志物，阿尔茨海默病，结构性MRI，神经变性
背景
本研究开发了一种新颖的深度学习框架，将全卷积网络(fullyconvolutionalnetwork,FCN)与传统的多层感知器(multilayerperceptron,MLP)联系起来，以高分辨率可视化地生成AD风险以准确预测AD（图1）。我们选择四个不同的数据集进行模型开发和验证：AD神经影像学(Alzheimer’sDiseaseNeuroimagingInitiative，ADNI)数据集、澳大利亚成像、生物标志物和生活方式衰老研究(AIBL)、弗雷明汉心脏研究(FHS)和国家阿尔茨海默病协调中心(NationalAlzheimer’sCoordinatingCenter,NACC)（表格1和图2）。模型预测与神经病理学的关联，并与神经学家对模型性能进行正面比较，以明确深度学习框架的有效性。
研究使用来自ADNI、AIBL、FHS和NACC队列的数据（表格1和补充图1）。ADNI是一项纵向多中心研究，旨在开发早期检测和跟踪AD的临床、成像、遗传和生化生物标志物。AIBL于2006年启动，为澳大利亚同类研究中规模最大，旨在发现影响症状性AD生物标志物、认知特征和生活方式因素。FHS是一项纵向社区队列研究，广泛收集了三代人的临床数据。自1976年以来FHS扩展到评估导致认知能力下降、痴呆和AD因素。成立于1999年的NACC维护着一个大型关系数据库，其中包含从美国AD中心收集的标准化临床和神经病理学研究数据。
本研究在ADNI数据集上进行模型训练、内部验证和测试。在对ADNI数据进行训练和内部测试之后，验证对AIBL、FHS和NACC的预测。选择标准包括年龄≥55岁的个体，在临床确诊AD或认知正常之日起，±6个月内进行1.5T、T1加权MRI扫描。排除病例标准包括AD合并混合性痴呆、非AD、严重创伤性脑损伤史、严重抑郁症、中风和脑肿瘤，以及偶发性重大全身性疾病。
FCN旨在输入大小为181×217×181体素的注册体积MRI扫描，并输出每个位置的AD类别概率。该过程涉及从每个训练对象的MRI扫描中随机采样3000个大小为47×47×47体素的体积块，使用这些信息来预测感兴趣的输出。在FCN训练之后，进行单个体积MRI扫描以获得完整的疾病概率数组，称为疾病概率图。
通过将预测的大脑区域与验尸结果重叠，验证FCN模型识别AD高风险区域的能力。在神经病理学评估期间对所有人口统计学和临床信息进行盲法评估。在本研究中，我们从皮质和皮质下区域提取的石蜡包埋切片中检测神经原纤维缠结、弥漫性老年斑、神经炎斑或致密老年斑的密度。将每个大脑区域中神经原纤维缠结、弥漫性老年斑和神经炎或致密老年斑的密度与模型在该区域的阿尔茨海默病概率进行定性比较。
九名美国董事会认证的执业神经病学家和两名非美国执业神经病学家从ADNI数据集中随机选择80个未用于模型的病例进行诊断。
模型建立在ADNI数据上，随机分为训练、验证和测试三组。模型建立在每个训练和验证分组上，并评估测试数据集（ADNI测试、AIBL、FHS和NACC）上的性能，重复五次。性能表示为模型运行的平均值和标准偏差。ADNI测试数据集的扫描结果用于与神经科医生进行比较。
我们的深度学习模型可以将FCN与MLP联系起来，以直接从MRI数据或从MRI数据和非成像数据的组合中预测AD（图1）。框架的FCN部分能够高分辨率可视化地生成个体整体AD的风险，作为局部大脑形态的函数，我们将这些可视化函数称为疾病概率图。之后MLP直接使用疾病概率图（MRI模型图1)，或一组非成像特征，如年龄、性别和MMSE分数（非成像模型图1)，或包含疾病概率图、MMSE评分、年龄和性别的多模态输入数据（融合模型图1)，准确预测四个独立队列的AD状态(表格1）。我们选择这些已知的AD风险因素，因为它们能够由非AD专家轻松获得。FCN被训练从随机选择的像素块（子体积）中预测疾病概率，这些块是从完整的MRI体积中采样的（图1)。鉴于这种类型网络能够接受任意大小的输入，可以使用子体积训练FCN构建高分辨率的疾病概率图，而无需冗余分解全尺寸的测试图像。
仅使用年龄、性别和MMSE评分等非成像特征训练的MLP也可以预测AD。通过扩展MLP输入以包括疾病概率图、性别、年龄和MMSE分数，模型性能得到进一步提升。当包括APOE状态等其他非成像特征时，模型性能略有提高。鉴于年龄与全脑萎缩之间的比例，在MLP阶段添加非成像变量也使我们能够控制脑形态变化的自然进程。
我们还将深度学习模型的性能与招募的国际临床神经学家小组进行比较，从随机抽样的ADNI参与者队列中提供疾病状态的诊断，队列数据包括MRI、MMSE评分、年龄和性别。神经科医生的表现显示不同临床实践之间存在差异，通过成对kappa(κ)评分评估的评估者间一致性中等（平均κ=0.493±0.16）。有趣的是，我们注意到仅基于MRI数据的深度学习模型（准确度：0.834±0.020)，优于一般神经科医生（准确度：0.823±0.094）。当模型中加入年龄、性别和MMSE信息后，性能显着提升（准确度：0.968±0.014）。
我们的深度学习框架将完全卷积网络与多层感知器联系起来，并生成高分辨率疾病概率图，以实现神经科医生级别诊断AD的准确性。关键的是，根据几个不同指标的标准，模型在所有测试数据集上能够产生高和一致的预测值及很强的普遍性，显示出良好的预测性能。疾病概率图能够将神经解剖学信息的抽象张量编码转换为概率数组，证明在给定局部几何形状的情况下，大脑不同位置发生AD的可能性。虽然传统的深度神经网络（如具有全连接层的CNN）需要固定大小的输入，但FCN能够作用于任意大小的输入。这在数据集中可能有用，在这些数据集中可以处理不同大小的扫描，而无需为每个大小的扫描训练单独的分类器。
神麻人智的述评：
目前临床中对于AD疾病的预防与治疗一直以来都是焦点与难点，其尽早识别对干预与预后具有重要意义。本研究作者通过建立深度学习框架，将完全卷积网络与多层感知器联系起来，生成高分辨率疾病概率图，以实现神经科医生级别AD诊断的准确性，通过验证结果显示该模型具有较高准确性和较强的灵活性和广泛性，即使非神经科专家也可以较好的应用该模型进行AD的诊断。该模型能够有效地处理体积扫描，而不局限于特定大小体积扫描。通过深度学习绘制疾病过程映射的更广泛概念有可能应用于许多医学领域。但是，需要注意的是该模型进一步的临床应用还需要进一步的探索与论证研究，而不能仅限于认知正常和诊断为AD的两个亚群，毕竟临床患者是复杂的，可能患/不患有AD，也可能并存其他疾患，总之，本研究的框架提供了一种临床适应性策略，能够用于常规成像技术（如MRI）生成诊断AD的细微神经影像特征，以及将深度学习与人类疾病的病理生理过程联系起来的通用方法。
编译：周正雨
述评：罗猛强
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