屠呦呦中华名人

屠呦呦,1955年毕业于北京医学院(后改名为北京医科大学,现为北京大学医学部)

药学系,后被分配在卫生部中医研究院(现中国中医科学院)中药研究所工作。1959-1962年,参加卫生部全国第三期西医离职学习中医班。1979年,任中国中医科学院中药研究所副研究员。1985年,任中国中医科学院中药研究所研究员。1981年加入中国共产党。

1971年首先从黄花蒿中发现抗疟有效提取物,1972年又分离出新型结构的抗疟有效成分青蒿素,1979年获国家发明奖二等奖。2011年9月获得拉斯克临床医学奖,获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”

屠呦呦自幼耳闻目睹中药治病的奇特疗效,小时候就对中药有了深刻印象,这促使她后来去探索其中的奥秘。考大学时,屠呦呦选择药物学专业为第一志愿。她认为药物是治疗疾病的主要手段与工具。1951年,屠呦呦如愿考入北京医学院(现为北京医科大学)药学系,所选专业正是当时一般人缺乏兴趣的生药学。她觉得生药专业最可能接近探索具有悠久历史的中医药领域,符合自己的志趣和理想。在大学4年期间,屠呦呦努力学习,取得了优良的成绩。在专业课程中,她尤其对植物化学、本草学和植物分类学有着极大的兴趣。

1955年,屠呦呦大学毕业,分配到卫生部直属的中医研究院(现中国中医研究院)工作。从此,她埋头从事生药、炮制及化学等中药研究,开始了她为之奋斗一生的事业。当时,正值初创的中医研究院工作条件差,设备简陋,科研人员不足。但是,党的“继承、发扬中医药学宝库,积极发展中医药事业”的政策,遂成为广大中医药工作者的奋斗目标。为走上工作岗位的屠呦呦增添了力量和信心。??

工作伊始,屠呦呦主要从事生药学研究。1956年,全国掀起防治血吸虫病的高潮,她对有效药物半边莲(LobeliachinensisLour。)进行了生药学研究;后来,又完成了品种比较复杂的中药银柴胡(StellariadichotoniaL。var。lanceolataBge。)的生药学研究。这两项成果被相继收入《中药志》。??

屠呦呦虽身患结核等慢性疾病,但仍坚持工作,无论到野外采集标本,还是在室内进行实验研究,她都积极主动地完成。由于她在工作中的出色表现,1958年,被评为卫生部社会主义建设积极分子。

1959年,屠呦呦参加卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”,系统地学习了中医药知识。在2年半的学习中,她不但掌握了理论知识,而且参加过临床学习。通过这次学习,屠呦呦深深感受到中医理论与临床实践相结合的重要性。她还根据自己的专业,深入药材公司,向老药工学习中药鉴别及炮制技术,并参加北京市的炮制经验总结,从而对药材的品种真伪和道地质量,以及炮制技术有了进一步的感性认识。以后,屠呦呦参加了卫生部下达的中药炮制研究工作,是《中药炮炙经验集成》一书的主要编著者之一。该书广泛收集全国28个省、自治区、直辖市的中药炮制经验,对有关文献进行了比较系统的整理。1978年,该书获卫生部医药卫生科技大会成果奖。??

疟疾是种严重危害人类生命健康的世界性流行病。据世界卫生组织(WHO)报告,全世界约数10亿人口生活在疟疾流行区,每年2亿余人患疟疾,百余万人死于疟疾。因疟原虫对喹啉类药物已产生抗药性,所以,疟疾的防治重新成为世界各国医药界的研究课题。60年代以来,美、英、法、德等国化费大量人力和物力,寻找有效的新结构类型化合物,但始终没有满意的结果。我国是从1964年重新开始了对抗疟新药研究,至1967年,又组织全国7大省、市全面开展这项工作。从中草药中寻找抗疟新药一直是整个工作的主流,但是,通过对数千种中草药的初步筛选,却没有任何重要发现。

就在国内外都处于困境的情况下,1969年2月,屠呦呦接受了中草药抗疟研究的艰巨任务。她首先从收集整理历代医籍、本草、地方药志的单、验方入手,还走访当时中医研究院内老中医专家,搜集建院以来的有关群众来信,整理了一个从2000余方药中选编的以640种药物为主的抗疟方药集,并且在此基础上,进行实验研究,组织鼠疟筛选。然而,筛选的大量样品,均无好的苗头。不久,屠呦呦服从组织安排,到海南岛疟区实验室工作半年之久,回北京后,由于种种原因工作难以开展。1971年,抗疟队伍再次在广州召开专业会议,周总理对此作了重要指示。屠呦呦也参加了这次会议,并肩负新的任务回到北京,组织力量成立课题组,投入了新的攻关研究。

当时正是“文化大革命”的非常时期,政治冲击一切。在这样的环境下,屠呦呦等人仍不受任何干扰,日以继夜地埋头于实验室,反复进行抗疟实验研究,终于在1971年10月4日,即广州会议后的第191次实验(先后筛选方药200余种)中,获得了青蒿抗疟发掘的成功。青蒿提取物对鼠疟原虫抑制率达100%,她又把青蒿提取物分为中性和酸性两大部分,并发现中性部分抗疟效价高而毒副作用低,酸性部分无效而毒性大。在确证中性部分为青蒿抗疟有效部分后,又进行猴疟实验,取得同样满意的效果。

此后,她又进行了深入的药理、毒理研究,为确保用药安全她还亲自试服。在这种情况下,屠呦呦于1972年8-10月,偕同有关医务人员携药赴海南昌江地区试用,从间日疟到恶性疟,从本地人口到外地人口,首次取得30例青蒿抗疟的成功。1973年,又在同一地方首次试用青蒿素单体,肯定其抗疟疗效胜于优选抗疟药氯喹。接着在全国各地的大力协助下,进一步扩大临床验证,至1978年,共治疗2099例(其中包括间日疟1511例,恶性疟588例),全部获得临床痊愈,使青蒿素真正成为一种令人瞩目的新结构类型抗疟新药。

青蒿素的发现和研制,是人类防治疟疾史上的一件大事,也是继喹啉类抗疟药后的一次重大突破。在1981年10月,在北京召开了由世界卫生组织等主办的国际青蒿素会议上,屠呦呦以首席发言人的身份作《青蒿素的化学研究》的报告,引起国内外代表们的极大兴趣。

疟疾化疗科学工作组主席、印度中央药物研究所所长阿纳德教授认为:这一新的发现,更重要的意义是在于发现这种化合物独特的化学结构,它为进一步设计合成新的药物指出方向。”世界卫生组织官员在报告中也指出:“在理论上,任何一种新药物都具有新的结构和它的作用方式,这样才能延缓抗药性的产生,具有较长的生命力。显然,中国青蒿素是符合这一要求的。”会议代表一致认为,青蒿素及其衍生物是中国科学工作者的发明,它的化学结构与抗疟作用与以往已知的抗疟药作用完全不同,对各种抗药疟原虫具有高效、速效、低毒的特点,是一个很有发展前途的新药。

抗疟新药青蒿素的第一发明人

疟疾是危害严重的世界性流行病,全球百余国家年约三亿多人感染疟疾。自本世纪六十年代起,氯喹等原有抗疟药因疟原虫对此产生抗药性而失效。时值越南战争,促使国际上迫切寻找新结构类型抗疟药。在国内(曾由“523”办组织全国七大省市筛选中草药3200多种,亦有人做过青蒿,认为无效而放弃),国外(美国结合侵越战争需要,筛选化合物达三十万种)大量工作未获成功的情况下,领导科研组以现代科学继承发扬祖国医药学遗产为指导思想,从系统整理历代医籍、本草入手,收集二千多种方药基础上,归纳编篡成《抗疟方药集》,又从中选200多方药,组织筛选。经研制380多个样品,特别结合古代用药经验,从东晋葛洪《肘后备急方》青蒿“绞汁”服用截疟记载中,考虑到温度、酶解等因素,不断改进提取方法,终于在1971年获得青蒿抗疟发掘成功。

发现的有效部位和有效单体—青蒿素,对鼠疟、猴疟均具有100%的抗疟作用。经大量提取药物,安全性实验及自身试服后于1972年,1973年分别就有效部位和青蒿素单体,在海南昌江疟区作首次临床研究,证实具有胜于氯喹的满意疗效,抗疟新药—青蒿素由此诞生。

屠呦呦等自1972年分离得到青蒿素单体后即着手进行青蒿素的化学结构研究,先后与中国科学院有机所和生物物理所协作,最终用X—衍射方法确定了青蒿素的立体结构。青蒿素是一个具过氧基团的新型倍半萜内酯,也是一个与过去抗疟药结构完全不同的新抗疟药,打破了过去认为“抗疟药必须含氮杂环”的断言。为此青蒿素的发现不仅找到了一个能解决抗性疟疾的新药,而且为寻找新的抗疟药开辟了一条新的途径。经全国协作,验证病例达二千多,确证为“高效、速效、低毒”的抗疟新药,特别对抗氯喹恶性疟有特效。

首先发现双氢青蒿素

在研究青蒿素化学结构中,屠呦呦于1973年首创其还原衍生物—双氢青蒿素。这在青蒿素类药物研究上意义是很大的:

(一)确证青蒿素结构中羰基的存在;(二)由双氢青蒿素结构中的羟基得以制备各类青蒿素衍生物,增效并扩大生物活性,促使当今国内、外对青蒿素类药物研究不断深入,更好为人类保健作贡献;(三)经屠呦呦负责的科研组七年努力,得以创制出临床药效高于青蒿素10倍,又复燃率低至1.95%的新一代抗疟药,其片剂具有更突出的“高效、速效、安全、剂量小、口服方便、复燃率低、研制简廉”等优点,特别是经药效学及临床研究,证实最便于病人口服的片剂,在“安全、有效”上,胜于当前注射给药的同类衍生物,被认为是当前青蒿素类药物之优选者!该药于1992年获国家“一类新药证书”(92卫药证字X-66、67),已大批生产,经销国际市场,反映良好,被认为是“国际上治疗各型疟疾的较理想口服治疗药”。

完成“青蒿品种整理和质量研究”

“七五”期间,参与国家攻关项目《常用中药材品种质量研究》中“青蒿品种整理和质量研究”课题,对青蒿进行系统研究,分离鉴定了17个化合物,其中5个为新化合物,并修正了《中国药典》长期沿用的谬误。

为防止青蒿素抗药性的产生,保护青蒿素的临床使用寿命,避免滥用,与首都医科大学合作,就“双氢青蒿素对约氏疟原虫在蚊体内发育的影响”进行研究,发现青蒿素影响约氏疟原虫配子体感染性,但对蚊体内子孢子增值期不起抑制作用,即未能抑制卵囊继续发育到子孢子。提示青蒿素类药物不能用于疟疾预防。

1978年青蒿素鉴定会后,屠呦呦负责的科研组工作继续不断深入,青蒿素获1985年卫生部实施新药审批办法后的第一个《新药证书》(86-x-01号)。1981年应WHO的请求,在北京召开“青蒿素”专题的国际会议,屠呦呦以“青蒿素的化学研究”为题,第一个作报告,获得高度评价,认为“青蒿素的发现不仅增加一个抗疟新药,更重要的意义还在于发现这一新化合物的独特化学结构,它将为合成设计新药指出方向”。由此带动国际抗疟领域工作的新进展,也促使世界上很多国家对青蒿素展开进一步的研究。

研制青蒿素类和吖啶类抗疟药组成的“复方双氢青蒿素”

为解决多重抗药性恶性疟蔓延全球的问题,近年国外十分重视复方的研究。双氢青蒿素为当前青蒿素类药物中的首选药,对多重抗药性恶性疟无交叉抗药性。而吖啶类抗疟药—咯萘啶与4-氨基喹啉类、嘧啶类、胍类及磺胺类均无交叉抗药性。为此设计了双氢青蒿素与咯萘啶组成的复方。在军科院支持下,进行实验研究,确证二药具显著协同增效作用,增效指数为7.6,(高于当前广泛应用的蒿甲醚和本芴醇组成的复方蒿甲醚,其增效指数为6),且作用位点多,疗程短。经二药联用治疗恶性疟10例,在12-24小时内,分二次服用,即达高效,40天未见原虫复燃。已获专利证书(专利号:ZL99109669.X)。

据WHO资料,每天约有3000个婴幼儿童死于疟疾。为此研发了“双氢青蒿素栓剂”,方便儿童直肠给药。又用直接得自青蒿的青蒿素制成口服片剂,制作简便,价格便宜,又不易产生抗药性。均于2003年获得《新药证书》,分别为国药证字H20030341和H20030144。

2015年12月,中国中医科学院中药研究所提出双氢青蒿素片增加适应症的新药申请,是自1992年双氢青蒿素被批准为一类新药后,首次申请增加新适应症。屠呦呦唯一的博士生、首都医科大学中医药学院王满元透露,双氢青蒿素片增加适应症的新药申请,就是申请该药可用于治疗红斑狼疮。

1屠呦呦,楼之岑。半边莲的生药学研究。见:中药鉴定参考资料(第一集)。北京:人民卫生出版社,1958:252-260。??

2屠呦呦,银柴胡。见:中国医学科学院等主编。中药志(第二册)。北京:人民卫生出版社,1959:520-526?

3屠呦呦。中药鉴别经验的学习心得。中医杂志,1962,(6):32-35。??

4卫生部中医研究院中药研究所、药品生物制品检定所合编。中药炮炙经验集成。北京:人民卫生出版社,1963?

5青蒿素结构研究协作组。一种新型的倍半萜内酯——青蒿素。科学通报,1977,(3):142。??

6刘静明,倪慕云,樊菊芬,屠呦呦等。青蒿素(Arteannuin)的结构和反应。化学学报,1979,37(2):129-142。??

7Qinghaosuantimalariacoordinatingresearchgroup。Antimalariastudiesonqinghaosu。ChineseMedicalJournal,1979,92(12):811-816。??

8青蒿研究协作组。抗疟新药青蒿素的研究。药学通报,1979,14(2):49-53。??

9中国科学院生物物理研究所青蒿素协作组。青蒿素的晶体结构及其绝对构型。中国科学,1979,(11):1114-1128。??

10屠呦呦。抗疟新药——青蒿素。世界发明,1981,(1):6。??

11屠呦呦,倪慕云,钟裕蓉等。中药青蒿素化学成分的研究(Ⅰ)。药学学报,1981,16(5):366-370。??12屠呦呦,倪慕云,钟裕蓉等。中药青蒿的化学成分和青蒿素衍生物的研究(简报)。中药通报,1981,6(2):31。??

13TuYou-you,NiMu-yun,ZhongYu-rong,etal。StudiesontheconstituentsofartemisiaannuaPartⅡ。PlantaMedica,1982,44:143-145。??

14肖永庆,屠呦呦。蒿属中药南刘寄奴脂溶性成分的分离鉴定。药学学报,1984,19(12):909-913。??15吴崇明,屠呦呦。蒿属中药化学成分的研究(Ⅱ)——艾叶脂溶性成分的分离鉴定。中药通报,1985,10(1):31-32。??

16吴崇明,屠呦呦。白莲蒿化学成分研究。植物学通报,1985,3(3):34-37。??

17屠呦呦,尹建平,吉力等。中药青蒿化学成分的研究(Ⅲ)。中草药,1985,16(5):8-9。??

18吴崇明,屠呦呦。蒿属中药化学成分的研究(Ⅱ)——邪蒿脂溶性成分的分离鉴定。中草药,1985,16(6):2-3。??

19屠呦呦,朱启聪,沈星。中药青蒿幼株的化学成分研究。中药通报,1985,10(9):35-36。??

20肖永庆,屠呦呦。中药南刘寄奴化学成分研究。植物学报,1986,28(3):307-310。??

21屠呦呦。继承发扬祖国医药学,为国争光。中西医结合杂志,1986,(6):174-177。??

22屠呦呦。中药青蒿的正品研究。中药通报,1987,12(4):2-5。??

23肖永庆,毕俊英,刘晓宏,屠呦呦。地丁化学成分的研究。植物学报,1987,29(5):542-536。??

24屠呦呦,陈妙华。苦杏仁的炮制研究。中药通报,1987,12(7):23-28。??

25屠呦呦,张衍箴,张定媛等。青蒿。见中国医学科学院等主编《中药志》(第四册)。北京:人民卫生出版社,1988:441-449。??

26尹建平,屠呦呦。南牡蒿化学成分的研究。中草药,1989,20(4):5-6。

27屠呦呦,《青蒿及青蒿素类药物》,北京:化学工业出版社,2009。

报刊采访

2011年9月,我国在生物医学领域写下新篇章,有“诺贝尔奖风向标”之誉的拉斯克奖得主名单在美国纽约诞生,一位81岁的中国女药学家赫然在列,填补了华人十年未获此奖的空白,也造就了第一位在中国独立完成研究的获奖者。以“抗疟神药”拯救千万人生命,自己却安守清贫默默耕耘,她以百折不挠的精神在中华科技史上书写下又一段传奇。

传奇的锻造者,名叫屠呦呦,中国中医科学院研究员,青蒿素研发中心主任。

寸草心,几度寒暑报春晖

“呦呦鹿鸣,食野之苹”,《诗经·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母对她的美好期待。作为一名生药学专业学生,屠呦呦考入北大医学院时就和植物等天然药物的研发应用结下不解之缘。从1955年进入中医研究院(现为中国中医科学院)来,她几十年如一日,埋首于深爱的事业中,将一份份漂亮的成绩单回馈给党和人民。

为什么屠呦呦可以在平凡岗位上大有作为?或许我们可以从她说过的一句话中找到答案:“一个科技工作者,是不该满足于现状的,要对党、对人民不断有新的奉献。”屠呦呦入职时正值中医研究院初创期,条件艰苦,设备奇缺,实验室连基本通风设施都没有,经常和各种化学溶液打交道的屠呦呦身体很快受到损害,一度患上中毒性肝炎。除了在实验室内“摇瓶子”外,她还常常“一头汗两腿泥”地去野外采集样本,先后解决了中药半边莲及银柴胡的品种混乱问题,为防治血吸虫病做出贡献;结合历代古籍和各省经验,完成《中药炮炙经验集成》的主要编著工作。屠呦呦最引人瞩目的成就是发现青蒿素,作为防治疟疾的一线药物,“它每年在全世界,尤其是发展中国家,拯救了成千上万的生命,并且在与疟疾这种致命疾病的持续战斗中产生了长远的医疗福利。”拉斯克基金会如是说。

传承者,古代医书淘到金

1971年10月4日,一双双眼睛紧张地盯着191号青蒿提取物样品抗疟实验的最后成果。随着检测结果的揭晓,整个实验室都沸腾了:该样品对疟原虫的抑制率达到了100%!

到底是哪个环节出了问题呢?屠呦呦再一次转向古老中国智慧,重新在经典医籍中细细翻找,突然,葛洪《肘后备急方》中的几句话牢牢抓住她的目光:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”一语惊醒梦中人,屠呦呦马上意识到问题可能出在常用的“水煎”法上,因为高温会破坏青蒿中的有效成分,她随即另辟蹊径采用低沸点溶剂进行实验。

追梦人,求索之路无止境

成功,在190次失败之后。1971年,屠呦呦课题组在第191次低沸点实验中发现了抗疟效果为100%的青蒿提取物。1972年,该成果得到重视,研究人员从这一提取物中提炼出抗疟有效成分青蒿素。这些成就并未让屠呦呦止步,1992年,针对青蒿素成本高、对疟疾难以根治等缺点,她又发明出双氢青蒿素这一抗疟疗效为前者10倍的“升级版”。

青蒿,南北方都很常见的一种植物,郁郁葱葱地长在山野里,外表朴实无华,却内蕴治病救人的魔力。正是如青蒿一样的科学追梦人,大爱在左,奉献在右,随时播种,随时开花,将生命长途点缀得花香弥漫,绿意盎然,让不同地域、种族的人一起吮吸现代科技的芬芳。

人物访谈

青蒿是传统中药,最早载于《五十二病方》。《本草经》名草蒿,又名青蒿,自公元340年东晋葛洪《肘后备急方》以后,各代书籍屡有青蒿治疗疟疾的记载。

但是,“原生态中药”就其外观、质量控制、效价、适应证、服用方法等,很难被国际上接受。所以,青蒿素类药物的成功,不但是世界抗疟药物的一大突破,而且在中药现代化和国际化方面也是一个典范。

据世卫组织最新的2009年统计数据,世界上约有2.5亿人感染疟疾,将近1百万人因感染疟原虫而死亡,如果没有屠呦呦发现的青蒿素,那么2.5亿疟疾感染者中有更多的人无法幸存下来。中国中医研究院的屠呦呦和她的课题组,经过多年的研究探索,提取了中国传统中草药青蒿中的有效成份青蒿素,成为如今最有效的疟疾防治药物。

最早治疗疟疾的药物是奎宁,一种取自于金鸡纳树树皮的药物。1934年科学家合成了疟疾特效药之一氯喹,因其毒副作用至少被搁置了10年,直到二次大战期间,美国进行的临床实验表明氯喹是一种非常有效的抗疟药物,1947年才被引入临床实践,用于预防和治疗疟疾。遗憾的是,后来又出现了一些对氯喹产生抗药性的疟原虫。

青蒿抗疟效果发现的过程

由疟原虫引起的疟疾几千年来一直是威胁人类生命的传染性疾病,上世纪50年代,由于疟原虫对氯喹等现有抗疟疾药物产生了抗药性,一度被压制的疟疾又卷土重来,研制新的抗疟疾药物已是刻不容缓。1967年,由中国60多个研究机构、500多名植物化学和药理学研究人员共同参与,旨在尽快研制出抗疟新药的“523项目”正式启动,1969年初,屠呦呦被任命为中国中医研究院中药研究所“523项目”的课题组长,在中国传统医学医药宝库中寻找分离治疗疟疾的有效成份。

生物学家和医学家、诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦曾说,生物医学的发展主要通过两种不同的途径,一是发现,二是发明创造,而屠呦呦作为一位植物化学家,特别是在20世纪60年代至80年代期间,却有幸同时通过这两种途径发现了青蒿素及其抗疟功效,开创了人类抗疟之路的一个新的里程碑,为人类作出了巨大的贡献,她和她的同事们挽救了数百万人的生命,并得到了世卫组织和世界医学界的肯定和高度赞赏。

自1969年起,屠呦呦和她的研究小组查阅了大量文献资料,经过一次又一次的失败和两年的艰苦努力,在2000多种中草药中筛选出了最有希望的青蒿,但初期研究并非一帆风顺,最初的实验结果并不十分理想。

在查阅了大量文献后,屠呦呦在公元340年间东晋葛洪的《肘后备急方》中发现了对青蒿治疗方法的描述:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”为何古人将青蒿“绞取汁”,而不用传统的水煎熬煮中药之法呢?屠呦呦意识到可能是煮沸和高温提取破坏了青蒿中的活性成份,于是她改变了原来的提取方法,以低沸点溶剂乙醚来提取其有效成份,并去除了没有抗疟活性且有毒副作用的酸性部分,保留了抗疟活性强、安全可靠的中性部分,在明显提高青蒿防治疟疾效果的同时,也大幅降低了其毒性。1971年提取的编号为191的青蒿萃取液,在治疗被P。berghei疟原虫感染的小鼠和被P。cynomolgi疟原虫感染的猴子时,有效率达到了100%。这一发现是青蒿中有效成份青蒿素发现过程中的一个重大突破。

尽管从中国传统医学文献中得到了很大的启发,但大量筛选鉴别工作还需要屠呦呦亲自去做。例如,青蒿只是传统中草药中的一个类别,其中包括了6种不同的中草药,每一种都包含了不同的化学成份,治疗疟疾的效果也有所不同。葛洪的著作中并没有具体指明哪一种青蒿可用来治疗疟疾,也没有指明入药的是青蒿植物的哪一部分,是根,茎,还是叶子?“523项目”云南的研究人员发现,有一种学名叫做“黄花蒿”的青蒿提取物对治疗疟疾最有效,但这种效果在之后的实验中并没有重复出现,与文献记载中所说的效果并不完全吻合,这又是怎么回事?

为了弄清楚这是怎么回事,屠呦呦一方面继续在文献中寻找答案,一方面进行实验求证。反复实验和研究分析,屠呦呦发现青蒿药材含有抗疟活性的部分是叶片,而非其它部位,而且只有新鲜的叶子才含有青蒿素有效成份。此外,课题组还发现了最佳采摘时机是在植物即将开花之前,那时叶片中所含的青蒿素最为丰富。屠呦呦还对不同产地“黄花蒿”中的青蒿素含量进行了分析评估。她说:“所有这些不确定因素,正是导致我们初期研究结果不理想不稳定,并让我们备感困惑的原因。”然而,她在研究中的坚持和毅力却着实令人敬佩。

从分子结构到药物研制

青蒿素治疗疟疾在动物实验中获得了完全的成功,那么,它对人类也有效吗?作用于人类身上是否安全有效呢?为了尽快确定这一点,屠呦呦和她的同事们勇敢地充当了首批志愿者,在他们自己身上进行实验,在当时没有关于药物安全性和临床效果评估程序的情况下,这是他们用中草药治疗疟疾获得信心的唯一办法。她表示:“我们需要尽可能快地证明这种好不容易发现的治疟药物的临床效果,这就是我们以身试药的真正动机。”

在自己身上实验获得成功之后,屠呦呦和她的课题组深入到海南地区,进行实地考察。在21位感染了Plasmodium。vivax和P。falciparum这两种疟原虫的患者身上试用之后,发现青蒿素治疗疟疾的临床效果出奇之好,与使用氯喹的病人对照组疟疾病人相比较,使用青蒿素治疗的病人很快退烧,血液中的疟原虫也很快消失。

屠呦呦下一步要做的就是提取青蒿中的有效成份。之前,青蒿中的有效成份青蒿素未提纯分离出来,这种有效成份的化学结构也还未知。1972年,屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体,一种熔点为156℃~157℃的活性成份,他们将这种无色的结晶体物质命名为青蒿素。屠呦呦知道,正如约瑟夫·戈尔斯坦所说的那样,这一发现只是第一步,接下来的第二步才是创造性的工作,如何将这种具有抗疟功效的天然分子转化为一种强效抗疟药物。

屠呦呦他们分离出来的晶体,即青蒿素的抗疟疾效果极好,他们终于找到了一种抗疟疾的有效药物。屠呦呦说:“我们注意到,病人开始退烧,这是疟疾患者症状消除,病情好转的迹象。更重要的是,我们还发现,病人血样中的疟原虫也消失了。这时候,我们得出结论,这种药物不仅仅只是减轻症状,而是能够治愈这种疾病。我们观察发现,青蒿素能够在疟原虫生命周期中任何一个阶段将其杀灭。”

1979年12月,青蒿素最早的英文报道出现时,青蒿素及其衍生物已在2000名病患者身上进行了测试,其中一些患者感染了氯喹抗药性疟原虫。

屠呦呦研究小组最初进行临床测试的药物形式是片剂,但结果并不太理想,后来改成一种新的形式——青蒿素提纯物的胶囊,由此开辟了发明一种抗疟疾新药的道路。除了考虑药物的配方和生产之外,屠呦呦和她的研究小组还考虑如何将这一发现推向世界,以造福于全人类。

1973年,屠呦呦合成出了双氢青蒿素,以证实其羟(基)氢氧基族的化学结构,但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质以后被证明比天然青蒿素的效果还要强得多。1975年,在中国科学院上海有机所和中科院生物物理所的协助下,确定了青蒿素的立体化学结构。

走向世界的青蒿素

上世纪70年代中期,广州中医药大学的李国桥教授用青蒿素和其衍生物进行了临床试验,试验结果表明,以青蒿素为基础的抗疟药物比一些传统抗疟药物,如氯喹和奎宁有着更好的疗效。

继第一次大规模试验之后,香港远东研究基金会的基斯·阿罗德加入到了李国桥对青蒿素的测试研究中,两年后,他们联合发表了一篇有关青蒿素临床试验的论文。之后,他们将青蒿素与其它已知抗疟疾药物进行对比,在不增加副作用的情况下,青蒿素的疗效明显有所提高。多年的临床实践表明,青蒿素被认为是目前最为有效的抗疟药物。

遗憾的是,目前一些对青蒿素产生了抗药性的疟原虫已经出现。屠呦呦对此深感忧虑,她说,“像这一领域内的其他研究人员一样,对一些报告中提及到对青蒿素产生抗药性疟原虫的出现,我深感忧虑。世卫组织为此作出了正确的战略决策,建议为了避免出现这种抗性,须停止单一使用青蒿素的治疗方法。一些地区大规模使用青蒿素作为预防疟疾的做法确实让我感到忧虑,这是产生药物抗药性的一种潜在因素,我希望国际社会采取一些负责任的措施,规范疟疾治疗方法,停止对青蒿素的药物滥用。”

当被问及对这一重大发现的感触时,屠呦呦表示,很难描述自己的心情,特别是在经过了那么多次的失败之后,当时自己都怀疑路子是不是走对了,当发现青蒿素正是疟疾克星的时候,那种激动的心情也是难以表述的。屠呦呦对获得2011年拉斯克奖深感荣幸,她表示,自己只是一个普通的植物化学研究人员,但作为一个在中国医药学宝库中有所发现,并为国际科学界所认可的中国科学家,她为此感到自豪。

拉斯克奖

2011年8月,屠呦呦出现在被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖名单上。北京大学生命科学院院长饶毅预言性地公开指出,非院士的屠呦呦和另外一位中医科学家值得获得诺贝尔奖。饶毅说:“屠呦呦获得诺贝尔奖的希望很大,事实上,她获得这个奖甚至比获得诺贝尔奖更厉害。”

共有超过300人次获得拉斯克奖,而其中有80位在后来获得了诺贝尔奖,所以该奖项也被看作诺贝尔奖的“风向标”。

曾有丰富海外经历的饶毅说,拉斯克奖是个分量极高的奖项,有“美国的诺贝尔奖”之美誉,“获得这个奖,甚至比获得诺贝尔奖还要厉害。”

饶毅说,“事实上,屠呦呦获得诺贝尔奖的希望非常大,只是现在年龄太大了。”

中国中医科学院工作人员表示已经知道了她获奖的消息,但她本人正在国外无法接受采访,而对于获得此奖的评价,“最好由她本人来说”。

饶毅说,根据对青蒿素发现历史的分析,也存在很多争论,到底谁才是代表人物?但无异议的是,屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键,具体分离纯化青蒿素的钟裕容,是屠呦呦研究小组的成员。

获奖引争议

虽然2011年10月诺贝尔奖名单已经公布,屠呦呦与诺贝尔医学奖仅一步之遥,但是她的成就对生物学和生物医学的贡献已经成为科研领域的一面旗帜。

功劳归于一人不公平

关于青蒿素研究的争议,已持续多年。屠呦呦获奖的消息传出后,业内也不乏异议。

据一位不愿透露姓名的“知情者”称,关于青蒿素研究的争议已有30年,早期甚至“状告”至国家科委(现科技部)奖励办。“屠呦呦既不是最先发现青蒿提取物抗疟作用的人,也不是首先分离到抗疟有效单体的人,这些研究成果也不是在她指导下取得的,将功劳全归给她一人,不公平也不合理,与历史事实不符”。

中科院上海药物所研究员李英,1967年就参加“523项目”,并在改造青蒿素分子结构中作出关键贡献。她透露,这一发明此前曾获国家发明二等奖,并获香港、泰国等奖项,“但都是颁给集体”。

“泰国的奖,屠呦呦也以个人名义申报了,但在评审时还是给了集体,可能美国特别强调个人的作用,所以给了个人。”李英认为,屠呦呦用青蒿的乙醚中性提取物证明了青蒿的有效,是重要贡献,但屠呦呦对其他发明环节很难出力。

三个“第一”

2007年,米勒·路易斯和苏新专特意来中国调查青蒿素的研究历史,并写了《青蒿素:源自中草药园的发现》一文。对于美国人为何将拉斯克奖颁给屠呦呦,身在美国的苏新专说,拉斯克奖评奖委员会共有24名评委,他们都是美国人,其中半数是诺贝尔奖获得者,都是知名科学家。最终的评奖结果由这24名评委投票决定。从发明到临床应用,青蒿素的研制肯定凝聚了一大批科学家的功劳——包括李国桥,他的贡献也很大,他通过40年的持续工作推动了全世界对青蒿素的认可。523项目是一个庞大的计划,有很多人做了贡献,这毋庸置疑。但此次评奖关键看三个方面:一是谁先把青蒿素带到523项目组;二是谁提取出有100%抑制力的青蒿素;三是谁做了第一个临床实验。屠呦呦第一个把青蒿素引入523项目组,第一个提到100%活性,第一个做临床实验,这三点中的任何一点都足够支撑她得这个奖。

专家肯定

针对“青蒿素的发现,到底是”的问题,屠呦呦很是自豪。她说:“青蒿素的事乱了,大家都要说是自己弄得,实际上这可能吗?科学就应该讲究实事求是的,所以我就不想再谈这些问题了。你要是信任的,就相信我的那本书,那里面已经说得很清楚了,我这本书实事求是,就是根据事实写的。”《青蒿及青蒿素类药物》一书的序言(三)中清楚地表述为屠呦呦是青蒿素的第一发明人,中国中医科学院中药研究所是青蒿素的第一发明单位。当年参与“523”的广州中医药大学教授李国桥说:“无论如何,是她(屠呦呦)证明了乙醚提取物这个是有效的,这个已经是很有意义了。乙醚提取物有价值,这是最重要的,对后面提取青蒿素带来一个非常重要的作用。”对于争议,北京大学生命科学学院院长饶毅表示,经查证原始资料,尤其是军事科学院此前保密的材料,最后确定屠呦呦在青蒿素研究中的关键作用,所取得的成绩无可争议。饶毅同时也提出,如果屠呦呦获国内广泛认可、甚至世界肯定,大家不要简单地英雄崇拜,更不应否认其他人的工作,在这背后,还有一群“无名英雄”。

“我想这个荣誉不仅仅属于我个人,也属于我们中国科学家群体。”屠呦呦特别感谢在此项研究中作出重要贡献的同事们。虽然在青蒿素的发现历史上仍存诸多争议,但是无可厚非的是屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。这一点任何人都无法否认。

“呦呦鹿鸣,食野之苹”,《诗经·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母对她的美好期待。

2015年10月,呦呦高中母校宁波效实中学的各地校友会共同倡议为屠呦呦塑立铜像,并将自筹制作资金。屠呦呦塑像确定由著名雕塑家、南京油画雕塑院院长王洪志塑制作,塑像将放置在效实中学校园内。

2015年10月6日起,有卖家在孔夫子旧书网上拍卖屠呦呦亲笔书信,还有卖家出售屠呦呦的亲笔题词。拍卖的3封书信的起拍价格均为10元,从6日晚9点20分到9日晚10点05分,最高出价已经达到25205元一封,而屠呦呦亲笔题词标价4000元出售。

10月9日,屠呦呦采访时表示,对自己的书信在网上拍卖一事并不知情,也不同意书信被拍卖。北京盈科律师事务所康凯律师也强调,售卖假题词涉及侵犯屠呦呦署名权,对消费者也是欺诈行为,屠呦呦可以依法追究其责任。

10月9日晚11点30分左右,“屠呦呦书信”网上拍卖结束,三封被拍卖的信件,最高成交价格高达41500元一封。

10月10日,屠呦呦丈夫李延钊表示,网上出售的屠呦呦题词为假,并不是屠呦呦写的。而网上拍卖的“屠呦呦信件”,李延钊表示因为看不清楚字迹,暂时不能判断真假。

10月10日上午,“书信”卖家表示尊重屠老意见,将拍卖书信下架。在孔夫子旧书网上查询该题词时发现该题词已经下架,界面显示“非常抱歉,您所浏览的商品找不到了!”

2015年12月25日,根据国际天文学联合会(IAU)小行星中心出版的第96939-97570号公报,第31230号小行星被命名为屠呦呦(Tuyouyou)星。

THE END
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