截止到2023年2月底,已上市的肺癌靶向治疗药物和免疫治疗药物有哪些
对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代!截至2023年1月，中国NMPA及美国FDA批准的非小细胞肺癌靶向和免疫药物多达42款!靠着一代一代的靶向免疫药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。2023年，肺癌患者有了哪些全新的治疗选择全球肿瘤医生网医学部根据中国药品监督管理局、美国国家癌症研究院及FDA官网公布的信息为大家详细整理了目前所有非小细胞肺癌新药的药品信息供大家参考，希望给大家带来战胜癌症的信心
2023最新版NCCN指南:肺癌需要检测的10大基因靶点
2023年最新非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的10大靶点为：EGFR(Ex19del、L858R突变、S768I,L861Q,and/orG719X、EGFR20ins)、ALK、ROS1、BRAFV600E、KRASG12C、NTRK1/2/3、MET14外跳、RET、HER2、PD-L1。
肺癌10大靶点及获批药物解读
01、EGFR(L858R，Ex19del，20ins)
EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变。无吸烟史者，比例高达50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。截至2023年1月，中国、美国共批准11款可用于EGFR突变非小细胞肺癌的靶向药物。
1.吉非替尼(Gefitinib，Iressa，伊瑞可，易瑞沙)
作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del)
适应症：一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变(EGFR外显子19缺失和外显子21(L858R)突变)。或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
2003年，易瑞沙(吉非替尼,Gefitinib)在美国首次上市，成为第一种能有效治疗晚期肺癌的药物。2011年2月，阿斯利康易瑞沙(吉非替尼,Gefitinib)(通用名：吉非替尼片)获得了中国CFDA(国家食品药品监督管理总局)正式批准。
2.厄洛替尼(盐酸厄洛替尼片，特罗凯，Tarceva)
适应症：
一线治疗EGFR19号外显子缺失或21号外显子突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，也可联合吉西他滨作为一线治疗局部晚期、不可切除或转移的胰腺癌。
2004年11月18日获FDA批准上市，厄洛替尼可作为伴EGFR活化突变患者的一线治疗，在未接受过化疗的晚期NSCLC患者中，应用厄洛替尼者的中位PFS(无进展生存期)可达13.1个月。
3.阿法替尼(Afatinib)
适应症：一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变(EGFR外显子19缺失和外显子21(L858R)突变)。
2013年7月12日获FDA批准上市，阿法替尼(Afatinib)属于第二代EGFRTKI，在NCCN指南中，与一代TKI(易瑞沙、特罗凯、凯美纳)共同被推荐为EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床一线用药。
4.达克替尼(Dacomitinib，Vizimpro，多泽润)
作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del)，her2，her4
2018年9月27日，达克替尼获批上市，这是美国辉瑞公司研发的第二代、不可逆、表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，达克替尼是一种泛HER抑制剂，而且入脑效果较好。其靶点不仅有EGFR(HER1)，而且还有HER2和HER4。
5.奥希替尼(Tagrisso，泰瑞莎，osimertinib)
作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del，T790M)
2017年3月30日，FDA正式批准Osimertinib(TAGRISSO，阿斯利康)用于转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞细胞肺癌(NSCLC)患者治疗，适用于以EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗或治疗后疾病进展的患者。Osimertinib(AZD9291)是AstraZeneca研发的一种不可逆的第三代EGFR抑制剂(EGFR-TKI)，能够克服T790M耐药突变。
2018年4月18日，FDA批准奥希替尼作为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗药物，其肿瘤具有表皮生长因子受体(EGFR)突变(外显子19缺失或外显子21L858R突变)。
6.Rybrevant(Amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372)
作用靶点：EGFR(20ins插入突变)，MET
适应症：在含铂化疗期间或之后病情恶化的局部晚期或转移性EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者
2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant(amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372)上市。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义!
RYBREVANT是一种针对EGFR和MET受体的全人双特异性抗体，抑制肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡。
7.Exkivity(mobocertinib，莫博替尼，代号为TAK-788)
作用靶点：EGFR(20ins插入突变)适应症：EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，其疾病在铂类化疗后进展。
2021年9月16日，FDA正式批准Exkivity上市。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二款靶向疗法，EXKIVITY是一流的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是第一个也是唯一一个获批的专门针对EGFRExon20插入突变设计的口服疗法。
8.PORTRAZZA(necitumumab，耐昔妥珠单抗)
作用靶点：EGFR
适应症：一线治疗已转移(扩散到身体其他部位)的鳞状非小细胞肺癌
药品详情：
2015年11月，礼来公司的EGFR单克隆抗体耐昔妥珠单抗获批，联合吉西他滨与顺铂治疗一线治疗非小细胞肺鳞癌
02、ALK
1.克唑替尼(Crizotinib，赛可瑞，Xalkori)
作用靶点：ALK、HGFR(c-Met)、ROS1(c-cos)和RON
适应症：一线治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
2011年8月在美国获批，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的NSCLC患者;随后于2016年3月在美获批，用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，这是ROS1适应症的首次获批。克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR(c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。
2.艾乐替尼(阿来替尼，Alecensa，Alectinib)
作用靶点：ALK
适应症：一线治疗ALK阳性并已转移(蔓延到身体其他部位)的非小细胞肺癌。
2015年12月，艾乐替尼首先被FDA批准作为克唑替尼耐药后的治疗选择。2017年11月，批准已经扩展到包括治疗尚未治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾乐替尼是美国制药巨头罗氏研发的第二代ALK抑制剂，被称为“肺癌最强靶向药”，具有更强的疗效和强大的入脑效果，已成为国内ALK阳性患者一线治疗首选方案。
3.色瑞替尼(Ceritinib,Zykadia)
适应症：ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗
2014年4月29日，美国FDA正式批准了诺华研发的抗第二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼，商品名为Zykadia)上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、肿瘤病情有进展或不能耐受Crizotinib(克唑替尼)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2017年5月26日，获得FDA批准用于ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗。
4.布加替尼(Brigatinib，Alunbrig)
作用靶点：ALK，EGFR
2017年4月28日，武田制药的布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。2020年5月23日，FDA批准brigatinib(布加替尼，Alunbrig)用于基因检测ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。
Brigatinib为一种新型的第二代ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
5.劳拉替尼(Lorlatinib，Lorbrena)
作用靶点：ALK，ROS1
2018年11月2日，FDA批准了辉瑞公司的劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂(阿来替尼、色瑞替尼)治疗后进展的患者。无论既往用过几种靶药或者化疗过，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。2021年3月4日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂Lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗!
劳拉替尼是第三代ALK/ROS1双靶点抑制剂，自问世以来就备受青睐，这款药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障;可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性;同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
03、ROS1
ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占NSCLC总数的3%。截至2023年1月，中国、美国共批准了2款靶向药物用于ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗。
适应症：一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者。
2016年3月，美国批准克唑替尼用于一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者,这是ROS1阳性非小细胞肺癌获批的首款靶向药物。克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR(c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。
2.恩曲替尼(Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101)
作用靶点：NTRK,ROS1,ALK
适应症：治疗ROS1融合阳性晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者
2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
04、BRAF
只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAFV600E位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
1.达拉菲尼+曲美替尼
作用靶点：BRAFV600E
适应症：一线治疗晚期转移性或不可手术切除的BRAFV600E阳性非小细胞肺癌
2017年6月，FDA获批了达拉菲尼(150mgbid)联合曲美替尼(2mgqd)的治疗方案用于治疗晚期转移性或不可手术切除的非小细胞肺癌，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
05、MET
1.Tepmetko(Tepotinib，特泊替尼)
作用靶点：METex14
适应症：治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者
2021年2月3日，FDA加速批准了默克公司的特普替尼(Tepotinib，Tepmetko)上市，用于治疗MET外显子14(METex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。2020年3月25日，日本厚生劳动省率先获批上市，成为全球第一个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。不论患者之前接受过多少种疗法治疗，与当前可用的疗法相比，tepotinib改善了患者的治疗结果。
2.Capmatinib(卡马替尼)
2020年5月6日，诺华的卡马替尼被美国FDA批准上市，成为针对局部晚期或转移性MET14跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首款靶向药。
06、RET
2012年，首次在非小细胞肺癌中发现RET融合蛋白，随后的研究表明约1%至2%的非小细胞肺癌存在RET融合，最常见的融合伴侣是KIF5B基因。
1.Selpercatinib(LOXO-292，塞尔帕替尼)
作用靶点：RET
适应症：成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者
2020年5月8日，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准了selpercatinib(RETEVMO，礼来公司)上市，成为全球首款用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。
2.Pralsetinib(BLU-667，普雷西替尼)
适应症：成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者;
2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib(代号BLU-667，普雷西替尼)获得FDA批准正式上市，同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO!这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解!
07、KRAS
1.Sotorasib(索拖拉西布、Lumakras、AMG510)
作用靶点：KRASG12c
适应症：二线治疗KRASG12c突变的非小细胞肺癌患者
2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510，安进公司)终于获得FDA批准，提前上市!用于治疗患有KRASG12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。
这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!
2.Adagrasib(Krazati，阿达格拉西布，MRTX849)
2022年12月13日，FDA传来了重磅喜讯，正式批准Adagrasib(Krazati，阿达格拉西布，代号为MRTX849)用于KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者。这是KRASG12C突变肺癌患者的第2款靶向疗法。
08、HER2
HER2靶向治疗要复杂得多，因为HER2可以在NSCLC中以几种不同的方式发生改变，如拷贝数的改变、重排、插入和缺失、碱基替换。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。2022年，首款HER2靶向疗法终于获批!
1.ENHERTU(DS8201)
作用靶点：HER2
适应症：二线治疗HER2阳性的非小细胞肺癌患者
2022年8月11日，美国FDA正式批准ENHERTU(代号DS8201,fam-trastuzumabderuxtecan-nxki，中文名：德喜曲妥珠单抗)上市，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。这是大名鼎鼎的多癌种“战神”DS8201获批的第4个适应症!也是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药，具有里程碑式的意义，这意味着，肺癌又一靶点被攻克!
09、NTRK
虽然NSCLC的患者中有0.2~1%存在NTRK融合，但是基于肺癌患者数量巨大，仍有大量NTRK患者迫切需要新药治疗。目前研究显示，肺癌常见的是TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1G595R和NTRK1G667S突变。2022年，针对这一钻石靶点，2款“不限癌种”的传奇抗癌药已登陆中国!
1.拉罗替尼(Vitrakvi，larotrectinib)
作用靶点：NTRK
适应症：NTRK阳性实体肿瘤儿童及承认患者
2.恩曲替尼(Entrectinib，Rozlytrek)
适应症：NTRK阳性实体瘤成人患者
10、PD-1/L1
目前，国内外获批的PD-1/L1药物都非常多，加上刚刚获批的斯鲁利单抗单抗和曲美木单抗联合疗法，全球已有12款PD-1/L1获批用于非小细胞肺癌。
1.Keytruda(Pembrolizumab，派姆单抗)
作用靶点：PD-1
适应症：与培美曲塞、顺铂联合治疗一线转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)
2015年10月，K药获得首次FDA批准用于PD-L1阳性，化疗后进展的非小细胞肺癌患者;2019年3月29日，K药在中国获批，成为首个免疫联合疗法用于非小细胞肺癌一线治疗!可降低50%死亡率!
2.欧狄沃(Opdivo，nivolumab)
适应症：铂类化疗后进展的非小细胞肺癌
2015年3月，FDA首次批准纳武单抗治疗铂类进展后的非小细胞鳞癌;2018年6月15日，O药正式在国内获批用于系统治疗后进展的非小细胞肺癌(不包括敏感基因突变患者)。这绝对在中国抗癌史上具有里程碑意义!因为它是中国大陆首个上市的免疫肿瘤治疗新药!开启肿瘤治疗新时代!
3.Imfinzi(德瓦鲁单抗、Durvalumab)
作用靶点：PD-L1
适应症：不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者
2018年2月16日，FDA批准用于不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者。2019年12月9日，正式在中国上市，成为中国内地首个获批上市的PD-L1单抗药物，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)。
Imfinzi(德瓦鲁单抗durvalumab)是阿斯利康(AstraZeneca)的首款免疫疗法药物。作为一种人源化的抗PD-L1蛋白单克隆抗体，与PD1单抗不同的是，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PDL1结合。但最终效果与PD1类似，可以阻断PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。
4.Tecentriq(阿特珠单抗，Atezolizumab)
适应症：TECENTRIQ+阿瓦斯汀(贝伐单抗)+卡铂/紫杉醇(carbo/pac)一线治疗非鳞状非小细胞肺癌。
2020年5月18日，阿特珠单抗获得FDA批准用于非小细胞肺癌铂类治疗进展后的二线治疗。2021年4月29日，阿特珠单抗在国内获批一线治疗PD-L1表达水平高(TC≥50%)或IC≥10%的非小细胞肺癌患者，患者的EGFR及ALK突变为阴性。阿特珠单抗(Atezolizumab)是一种单克隆抗体，可靶向PD-L1蛋白。阿特朱单抗与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，可以激活T细胞消灭肿瘤细胞。
5.LIBTAYO(Cemiplimab，西米普利单抗)
适应症：PD-L1≥50%非小细胞肺癌一线治疗
2021年2月22日，FDA批准PD-1疗法cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达>50%的晚期非小细胞肺癌患者。这意味着，非小细胞肺癌迎来了第五款免疫检查点抑制剂，cemiplimab成功冲进免疫单药一线治疗肺癌，晚期患者迎来了“去化疗”新时代!
6.Imjudo+Imfinzi
作用靶点：PD-L1+CTLA-4
适应症：非小细胞肺癌一线治疗
2022年11月10日，FDA批准阿斯利康(AstraZeneca)抗CTLA-4抗体tremelimumab(Imjudo)与抗PD-L1单克隆抗体durvalumab(Imfinzi，度伐利尤单抗)联合化疗用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的一线治疗。
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