发现ENSAT在肾上腺肿瘤方面进行了大量的努力，2020年统计的数据，其已经纳入肾上腺肿瘤的临床注册信息和生物样本达到近20000人。如何利用好这样一个患者登记平台，以加速ACC等罕见病的临床研究？很多经验和设想值得借鉴。
临床内分泌未来篇l2020
ENSAT基于患者注册登记的
肾上腺皮质癌随机临床试验
未来罕见病临床研究示例
编/译：陈康
尽管临床试验有可能探索解决这些问题的策略，但当前的研究基础架构未能提供有效的资源来执行此类罕见疾病项目。在此背景下，基于注册登记的临床试验已成为解决临床和转化研究问题的一种资源高效的替代解决方案(NatureReviews:Cardiology201512312–316；EuropeanHeartJournal2019402745–27；Asia-PacificJournalofClinicalOncology201814365–373.；NEJM20133691579–1581)。本文会描述ENSAT如何将基于登记的试验用于ACC患者的高级诊治。此外，ENSAT也认为需要改造也可以改造其当前的疾病登记架构，更深入的推进合作，以实施基于注册登记的临床试验。一些项目在ENSAT架构下已经开始实施。
随机对照试验提供了在评估医疗干预有效性和安全性的实验框架。通过在实验组和对照组之间随机分配患者，减少了已知和未识别偏倚的影响，确保结果的最大可靠性和有效性。如果执行得当(BMJ2010340c332)，被认为是评估医疗保健干预措施的金标准。相比之下，那些基于非随机对照数据证据的医疗实践容易产生偏见和错误。缺乏对照组的临床试验和使用历史对照的临床试验一再被证明会夸大治疗疗效(AmericanJournalofMedicine198272233–240)。同样，对较小或不同患者样本进行的早期临床试验也容易发现应答率高于后续随机研究中的应答率(JournalofClinicalOncology2005236982–6991)。总体而言，对>3000项随机临床研究的系统综述充分体现这些缺陷，研究表明，至少有396项既往确立的医疗实践被确定为缺乏临床获益(eLife20198e4)。
表1ACC的随机研究
注册登记结构可用于识别符合条件的患者，在不同干预措施之间进行随机分配，提供随访数据和评估结果。为了保持资源效益，应避免在标准临床实践之外增加程序。心血管研究的经验表明，与常规试验相比，基于注册登记的临床研究可节约90%以上的成本(NatureReviews:Cardiology201512312–316；Asia-PacificJournalofClinicalOncology201814365–373)。该方法的持续优化包括生物统计分析和解释分析的改进(UpsalaJournalofMedicalSciences201912433–36.)。
ACC的随机临床研究概述见表1。FIRM-ACT是对ACC进行的首项随机研究，比较了晚期情况下联合化疗(依托泊苷、顺铂和阿霉素，EDP)加米托坦与链脲佐菌素加米托坦的疗效。据报告，EDP+米托坦用于无进展生存期的风险比为0.55(95%CI:0.43–0.69)。存活率无显著差异，EDP+米托坦组的风险比为0.79(95%CI:0.61–1.02)。根据EORTCQLQ-C30问卷调查的生活质量显示，与基线相比，两个治疗组的随访结果无变化。
由于招募工作在FIRM-ACT方案内完成，随后很快进行了GALACCTIC试验，这是一项针对局部晚期或转移性ACC的linsitinib(IGF-1R和胰岛素受体抑制剂)与安慰剂的随机III期试验(Lancet:Oncology201516426–435)。观察到林西替尼与安慰剂之间的总生存率无差异，HR0.94(95%CI:0.61–1.44)。然而，本研究确实提供了未治疗的转移性ACC中进行米托坦治疗后的改善情况。对照组中位生存期为356天(95%CI249-556)，而6周时疾病控制率为34.7%(95%CI:21.7-49.6)，12周时为8.2%。
目前有两项正在进行的ACC随机试验，都是在佐剂环境下进行的(表1)，在中低风险ACC中进行米托坦与随访的比较(ADIUVO研究)，在高风险ACC中进行米托坦与米托坦加顺铂和依托泊苷的比较(ADIUVO-2研究)。这些试验将是评估目前辅助治疗实践的基础，目前有回顾性数据支持(StudiesinHealthTechnologyandInformatics2012178207–212)。
欧洲肾上腺肿瘤研究网络于2002年通过合并三个现有的肾上腺研究国家网络正式成立:
2009年，ENSAT协会成为一个有章程和细则的会员制协会。越来越多的研究人员和卫生工作者加入了该组织，目前有来自35个国家的479名成员。
欧洲肾上腺肿瘤研究网络按照疾病亚型将其业务划分为四个不同的工作组:
通过患者注册登记，聚集了肾上腺肿瘤患者最大的临床注释和生物样本集(EJE2016175G1–G34)。目前(2020年4月)，它包括来自107家机构的17，680名患者的数据，这些机构代表33个以欧洲为主的国家。已收集了一长串疾病特异性临床注释。目前ENSAT登记的局限性包括其非连续患者登记和缺乏质量控制。
目前，ACC数据库包括来自63家机构的3，835名患者的数据(2020年4月)。它分为以下几个部分；
ENSAT已进行两次在线调查以及科学会议讨论，明确在ENSAT社区内进行基于注册的临床试验的可能性(以及方法)。在第一次调查中，从86个成员收集了答复，包括66个正式成员和20个准成员。答卷人代表了22个不同的国家；意大利(n=22)、德国(n=10)、法国(n=8)、希腊(n=7)、联合王国(n=7)、荷兰(n=6)和西班牙(n=4)最为常见。ACC对基于注册的临床试验的高度兴趣不仅体现在积极参与在线调查和现实生活中的会议上，还直接体现在调查中，通过评级的科学潜力、平均得分4.5分(最大5分)以及合作和贡献的预期，平均评级为4.3分(最大5分)。
图1(A和B)来自调查1和2的部分数据
在ACC工作小组提出的48个不同的研究项目中，科学委员会及其成员先前选择并优先考虑以下基于科学价值和可行性得分特别高的项目（图1B）
这三个方案中要研究的潜在目标包括评估招募的可行性、数据采集的质量、患者在总体生存和生活质量方面的获益以及药物耐受性。此外，还提出可以通过基于网络的应用程序(目前在ENSAT注册登记没有)通过患者自我报告来衡量生活质量。安全性可以通过患者记录中的记录来描述。聚类和患者随机分配均可用于解决这三个研究问题。这些研究也可以设计为优效和/或非劣效试验，这都取决于最终选择的主要终点。
除了研究不同的干预措施外，还设想了执行前瞻性纵向观察研究的可能性，以收集关于治疗反应的预测标记物以及预后因素的信息和生物材料（如图2）。其基本原理来自于对ACC生物学认识的快速进步（NRE201915548–560；JAMAOncology2019.；NatureGenetics201446607–612；EJE2019180117–125；NatureCommunications201894172；JCEM20181034511–4523；ClinicalCancerResearch2019253276–3288），这会转化为对高效试验平台的需求，以评估用于不同临床目的的新生物标志物。
表2常规与基于注册登记临床试验的比较。
图2ACC生物标志物驱动的伞式治疗方案设计
临床心血管研究中的示例提供一个清晰的概念，说明如何通过当前基础架构的技术进步来增强强大的网络以执行基于注册登记的临床试验，但在临床和研究实践中仅做了少量更改(NatureReviews:Cardiology201512312–316)。基于登记注册的审查限制的一个潜在因素可能是法律和行政限制。但在调查中，很高比例的参与者(87%)预计局地伦理审查委员会会接受基于注册登记的试验。然而，由于基于登记的随机试验是一个目前缺乏明确定义的概念，因此预计将对其进行与常规临床试验相同水平的审查。这将强加不适用于基于注册登记的随机试验的规则和规定。因此，需要采用当前的法规环境来适应基于随机注册的临床试验，以确保复杂性降低，否则会增加成本。
图3欧洲肾上腺肿瘤研究网络数据库尚需要完善，以推进研究并执行有效的随机、基于注册登记的试验。
ENSATACC社区将启动一系列基于登记的试验表，并认为这是一种新的基础架构，有可能显著改善这种罕见疾病患者的诊治。此类基于注册登记的临床研究可能对于ACC等罕见病有重大价值。