作为人体必需的微量元素，过渡金属铜（Cu）是体内的生物活性成分，具有专门的生物学作用，例如促进血管生成和影响脂质/葡萄糖代谢等。近年来，纳米技术和纳米医学的快速发展，促进了独特的含铜生物材料纳米平台的出现，这些纳米平台的产生源于铜的生物效应和铜纳米颗粒的理化特性。
基于近年来有关铜的纳米病理学的重要进展，中科院上海硅酸盐研究所陈雨研究员和上海交通大学医学院附属瑞金医院周建桥在AdvancedScience上发表综述，着重讨论了铜复合功能纳米平台（催化纳米疗法，抗菌，加速组织再生和生物成像）构建的原理、进展和前景。此外，还举例说明了用于协同纳米治疗的铜基纳米复合材料的工程设计，并揭示了其内在的生物效应和生物安全性，从而彻底改变了它们的临床应用。最后，分析了潜在的关键问题、尚未解决的障碍以及其临床应用的未来前景，并提出了展望。尽管目前的研究和开发仍处于起步阶段，但通过进入“铜时代”，这些涉及铜的纳米治疗方法有望在临床阶段找到更广泛的生物医学应用。
Cu基纳米材料的生物医学应用：
过渡金属元素的纳米系统是纳米医学中最具代表性的纳米材料之一，其中无数涉及铁（Fe）和锰（Mn）的纳米系统在疾病治疗中发挥特定作用。与基于Fe或Mn的纳米系统相比，基于Cu的纳米粒子具有以下特点：其内在的理化性质可以满足各种生物医学应用需求，例如光热/光动力效应，催化作用，与化学药物分子的特异性相互作用以及与细菌感染作斗争的抗菌性能。因此，可以合理预期的是，基于Cu的生物材料纳米系统的构建将在临床医学中具有独特的诊疗一体化功能（图1）。
图1.Cu基纳米材料在生物医学领域的广泛应用，主要包括外部触发的纳米疗法，催化纳米疗法，药物递送，抗菌应用，组织再生，生物成像和生物效应/生物安全性。
1.Cu基纳米材料用于光疗：
Cu基纳米材料具有光子特性，包括光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT），硫族铜化合物（Cu2-xE，E：S，Se，Te，0≤x≤1）在NIR范围内具有化学计量依赖的局部表面等离子体激元共振（LSPR）吸收，因此，已在光子触发的疾病治疗中得到了广泛研究，例如光声（PA）成像和PTT（图2）。
通过设计纳米颗粒，外部触发变化或对固有疾病微环境的反应，可以用来增强光子特性。例如，将Au纳米粒子和Cu2-xS半导体合理地整合到一个基质中可以增强Au或Cu2-xS组分的光热性能。利用肿瘤微环境（TME）的特征，例如，基于结肠癌中硫化氢（H2S）生成酶上调的事实，肿瘤中的H2S浓度可以达到0.3至3.4M，因此，利用这种过表达的内源性H2S将氧化亚铜（Cu2O）原位转化为硫化铜，从而激活PA成像和光热肿瘤消融，为PTT提供了另一种策略。
图2.Cu基纳米材料的光子特性使其具有诊疗一体化功能。
2.Cu基纳米材料用于催化疗法：
尽管Cu基纳米系统可以响应光激活引起的PTT或PDT作用，但是光固有的低组织穿透能力限制了它们在深层疾病治疗中的应用。因此，涉及光响应性的Cu基纳米试剂的设计应集中在具有高光热转换效率和延长光响应波长（通常在NIR-II范围内）的设计。另外，利用Cu基纳米试剂开发无光治疗方法已经成为有趣的研究领域之一，包括以下讨论的Cu基纳米催化剂的催化活性在催化医学中的应用。
催化药物由引发特定化学反应的多种纳米催化剂而组成，在疾病治疗中具有特异性和低副作用功能。特别是，基于Fenton反应的催化纳米疗法通过转化过氧化氢产生有毒的ROS。传统的铁基纳米试剂Fenton反应的pH低（pH=3-4），反应速度慢（≈63M-1s-1）。而铜基纳米试剂具有更高的Fenton反应速率（≈1×104M-1s-1），反应具有更高的pH范围。多种铜基Fenton纳米试剂或其复合物已被开发用于肿瘤催化治疗（图3）。
图3.Cu基纳米材料用于催化疗法范例。
3.Cu基纳米材料用于载药系统：
基于纳米合成化学的进步，涉及铜的纳米系统可以设计成多种纳米结构和组成。基于纳米合成化学的进步，涉及铜的纳米系统可以设计成具有多种纳米结构和组成。例如，基于铜的纳米颗粒已被整合到有机纳米系统的基质中或被中孔二氧化硅壳包覆，两者均可以将治疗药物分子封装和输送至肿瘤部位。而3.Cu基纳米材料典型的PTT效应也被设计为光热控制的按需药物释放和PTT/化学疗法的协同作用来辅助药物递送。另外，涉及铜的成分可以被杂化到纳米载体的框架中以激活参与铜的化学疗法。这些涉及铜的无机纳米载体也已经被设计和构造成具有纳米孔和/或中空纳米结构，以有效地负载客体药物分子（图4）。
图4.Cu基纳米材料用于药物递送范例。
4.Cu基纳米材料用于抗菌：
图5.Cu基纳米材料在抗菌方面的应用范例。
5.Cu基纳米材料用于组织再生：
许多研究证明Cu2+可以促进血管生成，细胞迁移和胶原蛋白沉积，从而对组织再生特别是对于皮肤组织再生有效。因此，已经构建了多种Cu基纳米材料平台用于组织再生。例如，铜沉积到钛植入物中不仅可以抑制细菌的生长，而且还可以刺激人类骨髓间充质干细胞的增殖并增强了成骨分化。其中，Cu2+浓度是决定因素，高浓度的Cu2+可引起抗菌感染，而低浓度的Cu2+可促进骨骼再生（图6）。
图6.Cu基纳米材料应用于组织再生范例。
6.Cu基纳米材料用于协同治疗：
由于肿瘤的复杂性，例如特异性微环境和肿瘤转移，仅通过单一疗法很难彻底根除肿瘤。因此，发展具有多种协同治疗性能的独特治疗方式，对于提高治疗效果和治疗效果具有很高的前景。因此，合理设计最佳药物组合对于实现理想的协同治疗效果具有重要意义。在此基础上，已经构建了一些独特的涉及铜的多功能纳米系统，以协同产生多种纳米疗法（图7）。
图7.Cu基纳米材料应用于协同治疗范例。
7.Cu基纳米材料用于生物成像：
PA成像作为一种新的非侵入性生物成像技术正在兴起。与传统的荧光成像相比，具有独特的优点，这归因于其增强的组织穿透能力。PA成像主要是基于由光吸收触发的热膨胀组织产生的超声波的检测。由于近红外响应光热纳米剂可通过热效应诱导组织扩张，因此已开发出丰富的光热纳米剂作为PA生物成像的造影剂。在此基础上，许多Cu基纳米材料在PA成像中的应用已经得到广泛探索，利用PA成像来指导治疗（图8）。
图8.Cu基纳米材料应用于生物成像范例。
8.Cu基纳米材料的生物效应：
Cu是维持生命的重要微量元素，成年人每天的安全摄入量最高约为10mg。Cu缺乏会诱发一系列疾病，包括心血管疾病和糖尿病。然而，尽管已经初步证明了某些铜基的纳米剂具有生物相容性，但高的Cu积累可能会在体内引起潜在的毒性。因此，应仔细和系统地评估已开发的铜基纳米剂的体内生物学效应和生物安全性，以保证其进一步的临床应用。例如，研究发现，空心CuS纳米粒子在静脉给药后，逐渐降解为小尺寸的CuS纳米粒子，然后降解为Cu2+，小尺寸CuS纳米颗粒和Cu2+很容易通过肝胆和肾脏排泄而清除（图9）。
图9.空心CuS纳米粒子的体内代谢研究。
总结与展望：
Cu基纳米材料由于其易于调节的纳米结构和成分，以及其独特的理化特性和生物学效应，使它们在生物医学中具有较高的治疗诊断性能。传统上认为，Cu2+比Fe2+或Mn2+更具毒性，因此Cu基纳米材料在生物医学的用途相对有限。幸运的是，目前所制造的Cu基纳米颗粒具有良好的生物相容性和生物安全性，解决了生物医学中使用Cu的毒性问题。应当指出，在发挥治疗诊断性能之前，应避免从Cu基纳米系统中预先释放Cu2+，以避免潜在的毒性（图10）。
图10.Cu基纳米材料的发展与展望。
1，首先要考虑的是Cu基纳米材料的生物降解。无机纳米颗粒的生物降解目前仍有争议。这些无机Cu基纳米材料的大多数已被证明以完整纳米颗粒的形式被粪便和尿液排泄和清除。然而，由于生物降解率低，长期体内残留的纳米颗粒可能会引起不良反应和潜在的毒性，这尚未得到证实和证实。一种可能策略是合理地调节分散度，粒径和表面改性，以加快粪便和尿液排泄的速率和量，从而最大程度地减少非生物降解的Cu纳米颗粒对人体的副作用。
2，其次要考虑的是用于光子纳米医学应用的某些Cu纳米系统的光响应特性。尽管近年来光子纳米医学取得了越来越大的进步，但是光穿透组织的深度低，严重阻碍了深部疾病的诊断学，这意味着它们只能治疗诸如皮肤病之类的浅表疾病。在基于Cu纳米系统的光子纳米医学中也存在相同的缺点。已证明对纳米结构，组成和理化性质的精确调节可增强光热转换效率，并将光响应波长扩展到第二个NIR生物窗口中，从而可以有效地提高组织穿透光的深度。此外，将光子纳米疗法与其他治疗方式相结合可以实现协同治疗效果，从而进一步克服由于光的组织穿透力低而导致的光疗法的低治疗效率。
CaihongDong,WeiFeng,*WenwenXu,LuodanYu,HuiijngXiang,YuChen,*andJianqiaoZhou*.TheCopperyAge:Copper(Cu)-InvolvedNanotheranostics.Adv.Sci.2020,7,2001549.