临床前工作应该理想地解决这样一个问题:针对神经调节机制的抗癌治疗是否可能在原发性环境、复发或进一步转移和侵袭性传播中更有效，这将定义纳入试验的理想患者群体。
人类的神经系统支配着从个体发育到肿瘤发生的许多过程。
神经系统在发育过程中可以调节器官发生、维持体内平衡、促进机体可塑性，而其在癌症发生发展的过程也可以发挥类似的调节作用。大量研究已经阐明了神经元与癌细胞之间的密切的旁分泌交流和直接的电化学通信，神经系统还可以通过神经纤维作用于免疫系统和肿瘤微环境中的基质细胞，并在多种恶性肿瘤中产生间接相互作用。神经系统-肿瘤的相互作用可以调节肿瘤的发生、生长、侵袭和转移性扩散、治疗耐药性、促肿瘤炎症的刺激和抗癌免疫的损害，而癌症神经科学的进展可能为癌症治疗创造一个重要的新支柱。
由于癌症的形成、生长和进展破坏了发育和再生的机制，神经系统可能涉及癌症病理生理的各个方面。反过来，癌症和癌症治疗可以影响和重塑神经系统，促进病理反馈回路，不仅产生神经功能障碍，还可以驱动恶性肿瘤。这些新的见解不断积累并促使形成了一个新的学科——癌症神经科学，该学科侧重于在局部肿瘤微环境和系统中定义和调控神经系统-癌症之间的相互作用。
在这篇综述中，作者将提供癌症神经科学的现状和未来的发展方向，明确了最重要的未解之谜和当前面临的障碍，指明了通过实施技术、知识和学术基础设施的跨学科发展来克服这些障碍的方法。作者还讨论了癌症与神经系统的相互作用，概述了新的多学科研究亚领域，如“神经-免疫-肿瘤学”。非常重要的是，本文为实施神经科学指导的癌症治疗制定了临床转化的路线图。作者认为癌症神经科学(图1)可以刺激两个领域的交叉点产生协同作用：癌症研究和临床肿瘤学，神经科学和神经医学。
▲图1:神经系统-癌症相互作用的机制
一、神经系统对组织发育、体内平衡和可塑性的影响
神经元活动影响中枢神经系统和全身器官的发育、体内平衡、可塑性和再生。健康中神经元活动依赖性生理调节的细胞和分子基础有可能为神经系统如何类似地影响肿瘤生物学提供见解。鉴于了解大脑本身的发育对癌症神经科学的研究具有指导意义，我们首先深入讨论神经系统的发育，以探索稍后讨论的癌症发病机制中反映的基本概念。
1.1中枢神经系统
中枢神经系统的发育涉及神经干细胞和前体细胞协调的神经胶质发生。这些神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的多样化、新细胞迁移到合适的位置和神经回路组装。功能性神经回路的发育需要轴突的生长和寻径、突触的建立以及神经元之间连接的完善。星形胶质细胞促进突触发生，在整个大脑中形成间隙连接偶联网络，并与突触结合以支持突触功能，而少突胶质细胞髓鞘轴突提供代谢支持，并使动作电位快速跳跃传导。
电活动影响神经系统发育的各个方面。在处于发育状态的神经系统中，间隙连接偶联可以发生在迁移的神经母细胞之间、新皮层中的神经元以及许多其他神经解剖位置的神经元之间。
中枢神经系统的细胞的可塑性将持续终生，神经元活动也控制着整个生命过程中的细胞可塑性。神经元活动和神经递质信号能够强力地调节神经前体细胞的增殖，包括少突胶质前体细胞(图2)和脑室下区和海马区的神经干细胞。神经元活动驱动着成人大脑中最重要的可塑性和适应性特征之一(图2)。
神经元通过脑源性神经营养因子(BDNF)等活性依赖性旁分泌因子和突触通信与神经干细胞和祖细胞进行通信(图2)。少突胶质前体细胞(OPCs)的突触信号已经建立良好，其通过谷氨酸能(钙渗透性AMPA受体介导)和GABA能(GABAA受体介导)神经元到胶质突触接受突触输入。这种神经元到OPC的突触是单向的，OPC总是在突触后的位置，并且可以是短暂的，这与OPC的快速迁移是兼容的。突触对OPC的输入十分广泛，包括短距离输入和远程输入。
神经活动也是一个重要的调节血管稳态生理过程在中枢神经系统。
例如，大脑中脑血流量的神经自动调节允许区域血流量增加（这一现象也被称为神经血管耦合），可以根据需求快速提供氧气和营养。该过程涉及神经元、星形胶质细胞和血管细胞，并包括直接的神经递质信号神经元活动也通过调节内皮基因表达和外排转运蛋白的功能直接调节血脑屏障。
▲图2：胶质可塑性和胶质恶性肿瘤的平行机制
1.2周围神经系统（PNS）
神经支配同样调节中枢神经系统外的组织发育、器官发生和全身再生。中枢神经系统控制着无数的非神经细胞和身体功能，通过激素分泌进入体循环或通过PNS以更区域特异性的方式，PNS通过交感神经(肾上腺素能)，副交感神经(胆碱能)，运动和/或感觉神经纤维将中枢神经系统连接到所有器官。
神经在发育中的作用越来越受到重视，器官发生依赖于适当的神经支配。此外，
组织干细胞壁龛的神经支配也调节各种细胞类型的功能，无论是在发育过程中还是在成熟组织中，如皮肤，胃肠道和骨髓等。而施旺氏细胞则是PNS的主要胶质细胞类型，参与维持骨髓壁龛中的造血干细胞。
二、中枢神经系统癌症神经科学
2.1脑肿瘤生长和发生的旁分泌信号
如上所述，神经元活动控制着广泛而多样的生理功能。同时，神经系统活动和神经机制可以控制脑肿瘤的发生、生长、侵袭和转移性定植。神经元可能在脑肿瘤生物学中发挥关键作用的想法最早是在1938年的组织学共定位研究中提出的，现代神经科学工具在胶质瘤生物学研究中的应用现在已经清楚地表明，神经元活动可以驱动脑癌的生长(图2)。随着神经素-3(NLGN3)、BDNF、GRP78促进胶质瘤的增殖和生长。最近的数据显示中枢神经系统的肿瘤起始也可以由神经元活动驱动除了促进神经胶质瘤的生长，NLGN3还在癌症易感性综合征中调节视神经胶质瘤的发生NLGN3的活性依赖性脱落是由金属蛋白酶ADAM10介导的，在小鼠模型中，ADAM10抑制剂显著降低了高级别和低级别胶质瘤的生长。最近，IGF-1被发现是另一种神经元活动调节的旁分泌信号分子，它介导嗅球高级别胶质瘤的嗅觉感觉经验依赖的启动。总之，这些发现表明回路特异性神经元活动依赖旁分泌信号对不同脑肿瘤类型的神经生物学有不同的影响。
2.2神经元和脑肿瘤细胞之间的突触连接
与直接的、真实的突触相互作用不同，间接的、突触周围的接触——类似于星形胶质细胞通常在三方突触中的位置——在乳腺癌脑转移和成人胶质母细胞瘤中都有发现在乳腺癌脑转移疾病中，通过这些突触周围结构的谷氨酸能信号通过乳腺癌细胞上的NMDA受体促进肿瘤生长
NLGN3连接了旁分泌和突触机制，在胶质瘤细胞中诱导突触发生基因表达谱，这表明它可能是恶性突触发生的上游调节因子事实上，在肿瘤微环境中缺乏NLGN3时，神经元到胶质瘤突触的形成较少分泌旁分泌BDNF信号还促进神经元和胶质瘤细胞之间的突触连接，并调节恶性突触的强度与健康大脑中支持学习和记忆的生理突触的可塑性类似，胶质瘤细胞表面AMPA受体的运输被BDNF增加，这突出了恶性突触可塑性的突触后机制反过来，这一机制放大了谷氨酸在胶质瘤细胞中诱导的内向电流，随后增加了钙瞬态。在患者源性胶质瘤细胞中，遗传或药物抑制NTRK2(BDNF受体TrkB)持续降低胶质瘤细胞对谷氨酸的反应性，减少神经元与胶质瘤之间的突触连接，并减少神经元活动诱导的胶质瘤增殖因此，在没有TrkB融合的胶质瘤小鼠模型中，TrkB信号的药理靶向抑制肿瘤生长，突出了Trk抑制剂的潜在适应症，而不仅仅是表达Trk融合的胶质瘤。
2.3脑肿瘤诱导的神经元环境的改变
综上所述，这些发现表明神经元的高兴奋性、神经元-胶质瘤相互作用和脑肿瘤进展之间存在复杂的正反馈循环。最近的临床数据将优先活跃的大脑区域与胶质瘤的发生联系起来，使得这一概念得到了加强。
三、肿瘤自主神经发育和脑癌生物学中的神经机制
肿瘤细胞之间通过间隙连接(主要是连接蛋白43，GAP43)和粘附连接相互连接，构建肿瘤-肿瘤网络的解剖学基础。由间隙连接连接的肿瘤细胞网络通过细胞间钙波进行通信，并相互交换小分子，类似于大脑中的生理星形胶质细胞网络。重要的是，这种功能性肿瘤-肿瘤网络是介导治疗耐药的关键因素。TM网络整合，间隙连接偶联的肿瘤细胞对放疗和替莫唑胺标准化疗主要耐药。相比之下，未连接的胶质瘤细胞对细胞毒性治疗反应更强，这与肿瘤细胞稳态下降有关。这类似于正常脑星形胶质细胞网络的机制，可以通过其间隙连接偶联网络稀释有毒代谢物。此外，通过间隙连接和TMs的肿瘤细胞偶联不仅发生在彼此之间，而且还发生在大脑的星形细胞网络中，这也被证明在转移期间癌细胞在大脑中存活。
相比之下，胶质母细胞瘤细胞(尚未)整合到肿瘤-肿瘤或肿瘤-星形胶质细胞网络是胶质母细胞瘤侵袭的驱动因素在分子水平上，该亚群富集了OPC样、神经祖细胞样和神经元样细胞的状态特征。有趣的是，侵袭性胶质母细胞瘤细胞亚群在神经发育过程中表现出类似未成熟神经元的迁移模式。此外，与未成熟神经元和OPCs接受突触输入类似，神经刺激后胶质瘤细胞侵袭、TM动力学和TM发生增加。
总之，虽然相互连接的胶质瘤细胞介导治疗抗性，但相互连接或与星形胶质细胞不连接的胶质瘤细胞驱动了脑侵袭。换句话说，不同的神经特征控制着侵袭性脑肿瘤恶性的各种中心特征。
肿瘤各组成部分与中枢神经系统之间相互作用的复杂性(图3)说明，这将是未来基础研究和临床研究的一大重要挑战。除了控制脑癌生物学的各种神经机制外，肿瘤细胞中离子通道表达的研究、血脑屏障的神经-肿瘤共同调节、肿瘤血管生物学以及其他研究方向必将扩展我们在脑肿瘤神经科学方面的知识。
▲图3：神经科学和癌症生物学交叉的治疗机会
四、癌症神经科学
除了中枢神经系统之外，对各种癌症类型的大量研究现在已经证明了神经系统在驱动脑外癌症肿瘤发病机制中的基本作用。与胶质瘤一样，病理学家已经认识到神经元和周围恶性细胞之间的结构关系超过一百年，主要是由于周围神经浸润(PNI)的组织病理学观察表明，周围神经生态位可能在功能上对肿瘤有益。PNI包括恶性细胞包围或侵入神经束，它在许多不同的癌症中具有侵袭性和不良预后，包括胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌。与胶质瘤一样，各种非中枢神经系统肿瘤的癌细胞至少在基因表达水平上表现出不同的神经发育特征。
临床前研究表明，自主神经系统在多种癌症的神经调节中发挥着重要作用。例如，在前列腺癌中，β-肾上腺素能信号(交感神经)被发现是肿瘤起始的组成部分，而胆碱能信号(副交感神经)有助于肿瘤的侵袭和传播在乳腺癌和卵巢癌中，β-肾上腺素能信号被发现加速癌症进展。重要的是，就像它们在正常发育过程中在各种组织中的不同作用一样，不同的神经元亚群可能根据组织类型发挥不同的作用。例如，胆碱能信号已被证明在胃癌中促进生长或在胰腺癌中抑制生长即使在特定的组织中，也必须仔细注意识别来自副交感神经或交感神经活动的各种神经递质的具体贡献。例如，在乳腺癌中，自主神经的基因操作表明，交感神经加速肿瘤的进展和生长，而副交感神经则具有相反的作用同样，在胰腺癌中，胆碱能信号抑制生长，而肾上腺素能信号促进生长。
感觉神经也被证明在癌症发病中起作用。基底细胞癌的肿瘤形成需要来自皮肤机械感觉神经的hedgehog信号57，而胰腺癌的肿瘤生长随着感觉神经元的消融而减慢106在转移的背景下，手术去神经支配研究排除了循环儿茶酚胺在应激诱导乳腺癌小鼠模型转移中的作用，尽管感觉神经支配增强了三阴性乳腺癌的侵袭和转移扩散因此，必须仔细分析来自神经系统不同分支活动的各种神经递质对所有类型恶性组织的特定影响(甚至可能在单细胞/细胞亚群特异性水平上)，以更好地理解如何利用这些神经回路的操纵来进行治疗。
肿瘤微环境中促进神经-肿瘤相互作用的其他机制包括分泌的神经营养因子，这些神经营养因子可能以活动依赖和非活动依赖的方式从神经中释放，也可能从肿瘤细胞中分泌。已知这些神经营养因子在轴突发生和神经募集中起着至关重要的作用，现已被证明对脑外肿瘤生长具有关键调节作用(图1)。在胰腺癌中，胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)和ARTN的分泌促进PNI，而神经生长因子(NGF)已被证明可将感觉神经募集到肿瘤微环境中。与胶质瘤类似，BDNF/NTRK信号也参与促进多发性骨髓瘤和卵巢癌的肿瘤生存。神经营养因子常通过前馈机制受到神经信号的上调，胆碱能信号在胃癌中促进NGF表达，肾上腺素能信号在胰腺癌中促进NGF表达，而神经生长因子诱导的神经延申到肿瘤微环境，则可进一步促进肿瘤的进展。神经元对颅外肿瘤微环境的另一个贡献途径则是代谢支持。Zahalka及其同事的研究表明，β-肾上腺素能受体信号对于促进前列腺癌生长的血管代谢开关至关重要在另一个例子中，胰腺癌细胞增加NGF的产生以促进轴突募集，作为丝氨酸产生的一种方式来促进代谢。
总之，这些研究表明，无论是通过活动依赖机制、旁分泌信号传导还是代谢支持，神经和几种组织中的恶性细胞之间的串扰(图1B和1C)代表了一种针对恶性疾病进展的新角度。
总之，恶性癌细胞与微环境中的神经元之间相互作用的独特机制目前正在不同组织类型和器官中进行研究，尽管对于外周肿瘤如何整合到神经网络中并可能对电化学神经传递做出反应尚不清楚。有明确的证据表明，在口腔鳞状细胞癌、头颈癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中，不同类型的神经元参与了恶性肿瘤的生长。展望未来，评估直接活动介导的神经传递和这些恶性细胞的膜去极化的影响将是一个令人兴奋的研究领域。我们需要能够对周围肿瘤内的神经元活动进行询问、可视化和量化的新技术(图4)，以揭示有助于肿瘤发病的神经输入和信号模式。随着这一领域的发展，必须彻底研究肿瘤微环境中与肿瘤细胞和非肿瘤细胞的所有神经元通讯轴。
▲图4：研究神经系统-癌症相互作用的技术
五、神经-免疫-肿瘤学（Neuro-immuno-oncology）
神经细胞对免疫系统信号分子作出反应，免疫细胞对神经递质和神经调节剂作出反应，因此神经-免疫串扰能够深刻调节神经系统功能和免疫系统功能也就不足为奇了。在癌症的背景下，神经元、免疫细胞和癌细胞之间的三角关系正在出现(图1D)，这与神经系统对肿瘤免疫微环境、肿瘤前免疫和抗肿瘤免疫以及免疫治疗的影响有关。
神经信号分子有时被免疫系统直接使用。神经递质GABA可以由B淋巴细胞合成，在结肠癌小鼠模型中，GABA可以与CD8+T淋巴细胞上的GABAA受体结合，从而降低抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长在胰腺癌和胃癌模型中，血小板分泌的血清素通过组蛋白血清素化和随后的免疫检查点表达的表观遗传调控上调PD-L1的表达此外，血清素的前体色氨酸通过吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)代谢为犬尿氨酸，这两种酶具有神经活性和免疫调节作用，与神经退行性疾病和癌症有关这也提出了一个问题，即神经元活动以及神经元信号分子的分泌，是否可以直接影响T淋巴细胞
和其他免疫细胞。中枢神经系统的免疫环境是独特的，有一个非常专门的淋巴系统，与颅骨骨髓中独特的免疫群体交流，以及在脑边界的各种神经免疫相互作用，这些可能会影响免疫治疗的有效性。因此，中枢神经系统内外的神经-免疫-肿瘤相互作用可能是完全不同的。
神经系统不仅调节免疫反应，而且还将它们编码在大脑的免疫印迹中，从而改变随后的免疫功能。大脑外的免疫反应，如肠道内的免疫反应，可以由岛叶皮层的神经元编码，并且被特定免疫挑战激活的神经元的再激活可以重现在初始免疫挑战期间运作的免疫反应这种免疫“记忆”表明，神经系统对免疫系统施加了深刻的调节控制，而我们的探索之旅才只是刚刚开始。
另一个关于神经元活动和肿瘤生长的免疫调节之间整合的关键证明来自NF1视神经胶质瘤小鼠的实验。除了光诱导的、依赖视觉经验的神经元控制视神经胶质瘤的发生和发展外，神经元中的NF1突变也增加了基底动作电位放电这种兴奋性的增加导致Midkine的产生，Midkine是多营养蛋白家族的一种旁分泌因子，它作用于T细胞分泌CCL4，并导致小胶质细胞分泌CCL5,CCL5是胶质瘤细胞生长的关键丝裂原。与肿瘤生物学中神经元活动依赖性控制的多种机制一致，这种基础高兴奋性是由Nf1蛋白控制超极化激活的环核苷酸门控钾通道1(HCN1)介导的，因此抗癫痫药物拉莫三嗪靶向该通道足以使midkine表达正常化并抑制NF1视神经胶质细胞增殖此外，经验依赖的视神经活动调节的NLGN3的脱落似乎通过不同于基础NF1调节的HCN1通道介导的Midkine的活动依赖表达的机制来运作。这说明了神经元活动依赖机制的多样性如何在不同背景下对癌症生物学产生不同的影响。
神经元-免疫细胞-肿瘤细胞串扰的进一步原理也可能被揭示出来。如何利用神经科学药物来减少实体肿瘤的免疫抑制微环境并改善免疫肿瘤学策略(图3)？靶向神经递质或神经调节剂信号可能影响肿瘤免疫微环境以促进抗肿瘤免疫？靶向神经系统和癌症之间促进生长的相互作用是否可以减缓肿瘤的生长，从而使基于免疫的疗法超过癌症的生长，促进肿瘤的消退？阐明神经系统-免疫系统-肿瘤相互作用的机制可能为免疫肿瘤学策略开辟一个重要的新维度。
六、癌症和癌症治疗对神经系统的影响
癌症治疗有可能限制癌症生长所依赖的神经稳态和可塑性的机制。不幸的是，这些疗法对正常神经过程的脱靶效应(图1F)可能导致一种衰弱的认知症状综合征，其特征是注意力、记忆力、信息处理速度、多任务处理和执行功能受损，以及影响感觉、运动和自主周围神经的神经病变。癌症治疗可导致中枢神经系统内的组织损伤——尤其是对白质的损伤和海马体积的减少。此外，癌症治疗会破坏神经交流和网络连接，最终表现为认知障碍。癌症治疗后认知障碍的神经生物学基础，包括放疗和化疗诱导的神经干和前体细胞群功能障碍，海马神经发生失调、髓磷脂稳态和可塑性破坏和突触连接破坏。
七、未来临床和临床前研发的框架
癌症神经科学是一个快速发展的领域，有着新兴的、令人兴奋的发现，并有可能影响甚至从根本上改变肿瘤治疗。此外，这些发现可以反馈给基础神经科学和发育生物学。关键的挑战是为神经科学指导的癌症治疗确定一条最佳的转化途径，这条途径可能与肿瘤细胞中心(细胞毒性或分子靶向)或抗肿瘤免疫策略完全不同。我们将讨论使试验成为可能的方面，并开发一个框架，将癌症神经科学的概念应用到临床实践中。
要取得进展，需要一个跨越临床前和临床转化学科的综合框架。除了神经科学和肿瘤学专业知识外，还需要开发和适应新技术(图4)。对于临床试验和动物研究都一样，使用癌症神经科学驱动的方法学框架，在疾病过程中研究具有综合临床特征的药物和非药物干预措施将是很重要的(图5)。
7.1治疗的机会
生命免疫肿瘤学一个基本的信念是针对双向神经-癌症串扰可以减缓肿瘤的生长，甚至逆转肿瘤的生长，同时保持或重建生活质量和神经功能。考虑到神经病学、精神病学和内科学领域有100多种获得批准的干扰神经递质和其他神经信号的药物，将其中一种或几种药物用于特定癌症(亚)类和阶段有一定的合理性，而这可能构成一条快速的临床转化之路(图3)。此外，针对神经癌症信号和同型和异型神经系统癌症网络功能的药物开发已经开始。尽管到目前为止规模还不大针对多种中枢神经系统和系统性癌症类型的前瞻性临床试验已经开始。一些早期阶段的试验已经发表，进一步的结果还有待研究与发布。然而，干扰CNS和PNS的正常功能可能会限制药物剂量，这也是必须考虑的一个点。
7.2靶标和药物
(1)甲氯芬酯联合替莫唑胺化疗抑制复发性成人胶质母细胞瘤间隙连接(MecMeth/NOA-24；EudraCT2021-000708-39)；
(2)使用已获批的抗癫痫药物perampanel靶向谷氨酸能神经元-胶质瘤突触，这是一种非竞争性AMPAR抑制剂，正在德国进行临床试验(EudraCT2023-503938-52)。
在中枢神经系统之外，早期临床试验表明-受体阻滞剂调节交感神经信号对乳腺癌患者是安全的，并且与新辅助化疗联合使用耐受性良好研究结果表明-受体阻滞剂可减少乳腺癌细胞侵袭的生物标志物，同时提高抗癌免疫的生物标志物。
7.3生物标志物与技术
某种基于神经科学指导的癌症治疗是达到目标，是否会对神经系统-癌症串扰产生预期的效果，都将是至关重要的观察指标。如果我们不通过伴随的生物标志物研究加以验证，我们就将无法将阳性结果与期望目标联系起来。同样，我们也将无法正确地解释阴性结果，即是否错过了药理学上的目标？或者达到了治疗靶标，但没有产生明显的临床效果
因此，在切除或(重复)活检的肿瘤样本中，研究神经系统-癌症相互作用的分子和结构组织生物标志物的机会之窗研究概念，除了成像和电生理生物标志物的发展之外(图5)，都具有十分值得重视的有意义。这种研究模式有助于让我在疾病过程中开展系统性的研究，深刻剖析多细胞神经-癌症网络的可塑性和进化性。
▲图5：癌症神经科学研究，从实验室到临床上，再从临床上到实验室
7.4疾病的阶段
临床前工作应该理想地解决这样一个问题:针对神经调节机制的抗癌治疗是否可能在原发性环境、复发或进一步转移和侵袭性传播中更有效，这将定义纳入试验的理想患者群体。越来越多的数据表明，特别是耐药和复发性肿瘤积累了神经元分子特征，这可以支持后者。另一方面，异质性的二次进化、免疫紊乱、患者倾向的一般方面以及联合治疗的选择和靶标评估，包括生物反应评估，都有利于新诊断的情况。
八、适应和发展临床前和基础癌症神经科学的方法
最后，大规模体积EM和超分辨率光学显微镜等方法将允许在纳米尺度上分析神经元-肿瘤连接。
图5显示了如何跨尺度整合多组学策略的概念，以促进癌症神经科学领域的未来进展，包括临床和反向翻译。
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