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2023.06.25北京
Focalcorticaldysplasiaisacongenitalabnormalityofcorticaldevelopmentandtheleadingcauseofsurgicallyremediabledrug-resistantepilepsyinchildren.Post-surgicaloutcomeisimprovedbypresurgicallesiondetectiononstructuralMRI.Automatedcomputationaltechniqueshaveimproveddetectionoffocalcorticaldysplasiasinadultsbuthavenotyetbeeneffectivewhenappliedtodevelopingbrains.Thereisthereforeaneedtodevelopreliableandsensitivemethodstoaddresstheparticularchallengesofapaediatriccohort.
局灶性皮质发育不良是皮质发育的先天异常，也是儿童可手术治疗的耐药性癫痫的主要原因。术后结果改善手术前病变检查的结构磁共振成像。自动化计算技术已经改善了成年人局灶性皮质发育不良的检测，但是在应用于发育中的大脑时尚未有效。因此，有必要开发可靠和敏感的方法，以解决儿科队列的特殊挑战。
Wedevelopedaclassifierusingsurface-basedfeaturestoidentifyfocalabnormalitiesofcorticaldevelopmentinapaediatriccohort.Inadditiontoestablishedmeasures,suchascorticalthickness,grey-whitematterblurring,FLAIRsignalintensity,sulcaldepthandcurvature,ournovelfeaturesincludedcomplementarymetricsofsurfacemorphologysuchaslocalcorticaldeformationaswellaspost-processingmethodssuchasthe“doughnut”method-whichquantifieslocalvariabilityincorticalmorphometry/MRIsignalintensity,andper-vertexinterhemisphericasymmetry.Aneuralnetworkclassifierwastrainedusingdatafrom22patientswithfocalepilepsy(meanage=12.1±3.9,9females),afterintra-andinter-subjectnormalisationusingapopulationof28healthycontrols(meanage=14.6±3.1,11females).Leave-one-outcross-validationwasusedtoquantifyclassifiersensitivityusingestablishedfeaturesandthecombinationofestablishedandnovelfeatures.
我们开发了一个分类器使用表面为基础的特征，以确定局灶性异常的皮层发育的儿科队列。除了已建立的测量方法，如皮层厚度、灰白质模糊、FLAIR信号强度、沟深度和曲率，我们的新特征还包括表面形态的补充指标，如局部皮层变形，以及后处理方法，如“甜甜圈”方法——量化皮层形态测定法/核磁共振成像信号强度的局部变异性，以及每个顶点的半球不对称性。使用来自22名局灶性癫痫患者(平均年龄=12.1±3.9,9名女性)的数据训练神经网络分类器，使用28名健康对照(平均年龄=14.6±3.1,11名女性)。利用已建立的特征以及已建立的特征和新特征的组合，使用一次性交叉验证来量化分类器的敏感性。
Focalcorticaldysplasiasinourpaediatriccohortwerecorrectlyidentifiedwithahighersensitivity(73%)whennovelfeatures,basedonourapproachfordetectinglocalcorticalchanges,wereincluded,whencomparedtothesensitivityusingonlyestablishedfeatures(59%).Thesemethodsmaybeapplicabletoaidingidentificationofsubtlelesionsinmedication-resistantpaediatricepilepsyaswellastothestructuralanalysisofbothhealthyandabnormalcorticaldevelopment.
当包括基于我们检测局部皮质变化的方法的新特征时，与仅使用已建立的特征(59%)的敏感性相比，我们的儿科队列中的局灶性皮质发育不良被正确识别为更高的敏感性(73%)。这些方法可能适用于帮助鉴别耐药性小儿癫痫的细微病变，以及对健康和异常皮质发育的结构分析。
局灶性皮质发育不良是儿童可手术治疗的耐药性癫痫的最常见原因(Lerner等，2009)。手术切除可导致抗癫痫药物需求减少，发作频率降低或最常见的完全无癫痫发作(Cross，2002，D’Argenzio等，2011，D’Argenzio等，2012)，也有证据表明，它甚至可以改善发育结果(Skirrow等，2011，Skirrow等，2015)。在许多情况下，挑战在于准确定位负责组织的区域。手术结果显着改善时，病变确定的MRI扫描术前(Téllez-Zenteno等，2010)。然而，50%到80%的FCD过于微妙，无法通过常规的MRI扫描放射学分析进行检测(Bessonetal。，2008)。虽然在使用结构神经影像学技术(Thesen等，2011，Wang等，2015)和自动分类器(Ahmed等，2015，Hong等，2014)改善成人FCD检测方面取得了进展，但是自动病变分类尚未尝试仅在儿科队列中进行，尽管这是一种先天性疾病(Chen等，2014)。因此，能够改善儿科人群中FCD检测的自动化工具将是提高术前评估质量和一致性的重要一步，并对手术结果产生影响。
在儿科人群中应用自动病变检测方法提出了许多独特的挑战。首先，在1岁至18岁之间，皮层经历主要的结构变化，包括皮层增厚和变薄(Giedd等，2015，Gogtay等，2004，Raznahan等，2011，Shaw等，2008)，以及回旋的变化(Li等，2014)和髓鞘形成(Deoni等，2015，Whitaker等，2016a，Whitaker等，2016b)，因此鉴定皮层结构中的局灶性异常需要仔细考虑发育轨迹。例如，皮质明显增厚并不一定意味着某个特定年龄的特定个体有异常。其次，运动伪影在儿科成像中更为普遍，影响了已建立的表面特征的准确性(Ducharmeetal。，2015)。因此，通过测量皮层结构不同方面的新特征和后处理方法，可以提高检测FCD的灵敏度。
FCD包括一系列局限性皮质发育畸形，表现为一系列特征性放射学特征。分类系统国际抗癫痫联盟(ILAE)(Blümckeetal。，2010)将组织学亚型定义如下。第一型有异常的径向和切向分层，第二型与异常的细胞学有关，例如大的畸形神经元加/减气球样细胞，第三型与另一种病变有关，例如海马硬化。放射学上，FCD与一系列特征有关，尽管不一致，包括局部皮质变薄或增厚，灰白质边界的模糊，异常的皮质折叠模式，FLAIR/t2加权MRI(包括FCDIIB型中的跨套征)增加的信号强度以及上述任何特征中的半球间不对称(Colombo等，2003，Colombo等，2012，Yagishita等，1997)。这些放射学特征的不同表现形式以及它们通常微小和细微的事实意味着它们很容易被放射科医生错过(Wagneretal。，2011)。直观检查。
为了克服FCD放射学评估的困难，自动检测方法将一系列形态学测量构建到识别算法中以提高检测率(Ahmed等，2015，Besson等，2008，Hong等，2014，Thesen等，2011)。例如，基于表面的技术可以用来计算各种测量方法，例如皮层厚度(Fischl和Dale，2000)，灰色或信号强度中的白质(Salat等，2009)，局部回旋指数(LGI)(Schaer等，2008)，皮层表面上每个点的沟深和曲率(Fischl等，2004)。这些措施提供了改善的检测率，与其他方法如扩散张量成像(dTI)，基于体素的形态测定法(vBM)相比，成人队列中的检测率高达74%(Hong等，2014)(参见综述:(Bernasconi等，2011，Martin等，2015))。然而，使用基于表面测量的自动分类尚未应用于儿科队列，并且由于成人和儿科大脑之间的特殊差异，目前还不清楚目前的方法是否适合或将产生类似的结果。
Aretrospectivecohortof27patientswithradiologicallydefinedFCD(meanage=11.57±3.96,range=3.79–16.21years,10females)whounderwent3DT1andFLAIRimagingonthe1.5TMRIscanneratGreatOrmondStreetHospitalaspartoftheirclinicalworkupwerestudied,followingpermissionbythehospitalethicalreviewboard.CaseswereidentifiedbysearchingthemedicalreportsforaradiologicaldiagnosisofFCD.ExclusioncriteriawerepatientsscannedusingadifferentMRIscannerorprotocol.Thefollowinginformationfromthemedicalnoteswasgatheredforallpatientsincludedinthisstudy:ageatepilepsyonset,durationofepilepsy,radiologicalreport,currentanticonvulsantmedicationsand,whereapplicable,post-surgicalhistology.Acontrolgroupof28term-bornchildrenwithnohistoryofanyneurologicaldiagnosis(meanage=14.57±3.06,range=10.1–19.75years,11females)wererecruitedbyadvertisement.
Allparticipantswerescannedona1.5TAvantoMRIscanner(Siemens,Elangen,Germany).Three-dimensionaldatasetswereacquiredusingaT1-weighted3D-FLASHsequence(TR=11ms,TE=4.94ms,FOV=256×256mm,flipangle=15°,voxelsize=1×1×1mm3)andT2-weightedFLAIRsequence(TR=6000ms,TE=353ms,TI=2200ms,FOV=256×256mm,flipangle=15°,voxelsize=1×1×1mm3).AnonymisedFLAIRandT1volumetricscanswereratedfromonetofiveaccordingtoseverityofmotionartefact.Thefollowingclassificationsystemwasused:1)novisiblemotionartefacts,2)subtleartefactsvisible,3)mildringingartefacts,4)severeringingartefactsand5)adjacentgyriindistinguishableduetomotion.
所有的参与者都在1.5t的万通核磁共振扫描仪上进行了扫描(西门子，Elangen，德国)。使用T1加权的3D-FLASH序列(TR=11ms，TE=4.94ms，FOV=256×256mm，翻转角=15°，体素大小=1×1×1mm3)和T2加权的FLAIR序列(TR=6000ms，TE=353ms，TI=2200ms，FOV=256×256mm，翻转角=15°，体素大小=1×1×1mm3)。根据运动伪影的严重程度，匿名FLAIR和T1容积扫描的等级从1到5。使用了以下分类系统:1)没有可见的运动伪影，2)可见的精细伪影，3)轻微的环形伪影，4)严重的环形伪影，5)由于运动而无法区分邻近的回。
FreeSurfer软件v5.3(Dale，1999，Fischl和Dale，2000，Fischl等，1999)用于产生皮层重建并将FLAIR扫描共注册到T1加权图像。概括地说，FreeSurfer首先将原始图像数据体素子样化为1mm3各向同性体素。然后对数据进行强度标准化，并对射频偏置场的不均匀性进行建模和去除。然后使用颅骨剥离算法从所有图像中移除颅骨(Ségonneetal。，2004)。随后，识别大脑白质，并将半球分离、镶嵌和变形，以创建灰白质界面和软脑膜表面的精确平滑网格表示，每个半球约有15万个顶点。使用基于边界的成本函数进行FLAIR扫描到T1图像的受试者内配准;将白质边界映射到FLAIR图像，并且FLAIR强度在边界两侧的每个顶点进行采样。然后使用每对强度之间的强度差来计算成本函数。所有的重建都进行了检查，任何不准确的地方都进行了人工纠正。五名参与者由于严重的运动伪影而被排除在外。纳入和排除的参与者之间没有年龄显著性差异(Mann-WhitneyU:-1.53，p=0.13)。然而，在纳入的患者中，年轻患者的运动伪影评分较高(Spearman’srho=-0.36，p=0.10)。
Manuallesionmaskswerecreatedforthe22participants,onaxialslicesofthevolumetricscan.LesionswereidentifiedcombininginformationfromT1andFLAIRimages,previousradiologicalreports,reportsfrommulti-disciplinaryteammeetingsaswellasoversightfromaconsultantpaediatricneuroradiologist.Thelesionmaskswerethenregisteredontothecorticalsurfacereconstructions.
在容积扫描的轴向切片上为22名参与者制作了手动损伤面罩。结合来自T1和FLAIR图像的信息、以前的放射学报告、多学科小组会议的报告以及儿科放射科顾问医师的监督，确定病变。然后将病变面罩注册到皮质表面重建上。
使用FreeSurfer计算所建立的测量方法:皮层厚度、灰白质强度对比度、曲率、沟深度和三维皮层重建的每个顶点的FLAIR强度。厚度计算为软脑膜和白质表面每个顶点之间的平均最小距离，产生毫米级别的皮层厚度测量值。这些方法的更多细节可以在(Fischl和Dale，2000)中找到。灰白质强度对比计算为灰质信号强度与白质信号强度的比值(Salatetal。，2009)。灰质信号强度在灰白质边界以上皮层厚度的30%的距离取样。白质信号强度样本在灰白质界线以下1毫米处取样。与健康大脑皮层相比，具有灰白质边界模糊的病变预计具有较低的灰白质强度对比值。FLAIR强度在灰白质边界以及皮层厚度的25%，50%和75%深度以及灰白质边界以下的-0.5mm和-1mm处取样。平均曲率在灰白质边界测量为1/r，其中r是旁切圆的半径，等于主曲率k1和k2的平均值(Pienaar等，2008)。在膨胀过程中，皮层表面运动矢量的点积被用来计算沟槽深度。在通胀期间，大脑的浅脑回区域向内移动，有一个负值，而深脑沟区域向外移动，有一个积极的价值。
Exampleof“doughnut”methodmapsinapatientwithaleftmiddlefrontalsulcusFCD.A)T1imageB)FLAIRimage-manuallesionlabelinpink,whitearrowindicateslesion.C)Inflatedsurfaceviewwithmanuallesionlabel(orange)andexampleof6mmdoughnutandcircle.Upperpanel–intra-subjectnormalisedcorticalthickness,grey-whitemattercontrastandFLAIRintensity(sampledat50%corticalthickness)overlaysaroundlesionarea(whitesquare).Lowerpanel–“doughnut”thickness,“doughnut”grey-whitematterintensityand“doughnut”FLAIR(sampledat50%corticalthickness).Thislesionischaracterisedbyasubtleincreaseincorticalthickness,thoughmuchlessthickthantheinsula(brightyellow),subtledecreaseincontrastatthegrey-whitematterboundaryandnoobviousFLAIRhyperintensity.“doughnut”thicknessand“doughnut”grey-whitematterintensitycontrasthighlightlesion,inthisparticularexample“doughnut”FLAIRisoflessuse.Allsurfacemeasuresalsoidentifyotherareasofcortexwithextremevaluesandmustthereforebeusedincombination.
“甜甜圈”方法的例子在一个患有左侧中前脑沟的病人中映射。A)T1图像B)FLAIR图像-手动病变标签在粉红色，白色箭头表示病变。C)充气表面视图与手动损伤标签(橙色)和例子6毫米甜甜圈和圆。上图-受试者内部标准化的皮层厚度，灰白质对比度和FLAIR强度(采样在50%的皮层厚度)覆盖周围病变区域(白色正方形)。较低的面板-“甜甜圈”厚度，“甜甜圈”灰白色物质强度和“甜甜圈”FLAIR(采样在50%的皮质厚度)。这种病变的特点是皮质厚度略有增加，尽管比岛叶(明黄色)厚得多，灰白质边界对比度略有下降，没有明显的FLAIR高信号。“甜甜圈”厚度和“甜甜圈”灰白质强度对比突出病变，在这个特殊例子中“甜甜圈”FLAIR使用较少。所有的表面测量还识别皮层的其他区域与极端值，因此必须结合使用。
Localcorticaldeformation.A)Surfaceoverlayofper-vertexintrinsiccurvature.Themodulusofintrinsiccurvatureissummedwithina25mmdisc(greycircle)tocalculateper-vertexlocalcorticaldeformation(B).C)Localcorticaldeformationisincreasedeitherduetoincreasedsulcifundi(i.e.morefolds)orsmall-scalesurfacedeformation.
局部皮质变形。A)每个顶点固有曲率的表面覆盖。将固有曲率的模数相加在一个25毫米圆盘(灰色圆圈)内，以计算每个顶点的局部皮层变形(b)。C)局部皮质变形增加，要么是由于基底沟(即更多的褶皱)增加或小规模的表面变形。
Thefollowingfeaturesweresmoothedusinga10mmFWHMGaussiankernel-corticalthickness,grey-whitematterintensitycontrastandFLAIRsignalintensity.Ineveryindividual,thesefeaturesunderwenttwonormalisationprocedures.1)Featureswerenormalisedusingawithin-subjectz-scoring,thatadjustsforinter-individualdifferencesinthemeanandstandarddeviation.2)Featureswerenormalisedusingabetween-subjectz-scoring,whereeachparticipant'spervertexfeaturewasnormalisedbythemeanandstandarddeviationinthepopulationofhealthycontrols.Thisadjustsforinter-regionaldifferencesinthemeanandstandarddeviation.
使用10mm高斯高斯内核-皮层厚度、灰白质强度对比度和FLAIR信号强度对以下特征进行平滑处理。在每个个体中，这些特征经历了两个正常化过程。1)使用受试者内部z评分对特征进行标准化，以调整平均值和标准差的个体间差异。2)使用受试者之间的z评分对特征进行标准化，其中每个参与者的每个顶点特征通过健康对照人群的平均值和标准差进行标准化。这会因应不同地区之间在平均数和标准差方面的差异而作出调整。
皮层厚度，灰白质强度对比，局部皮层变形和FLAIR强度样本被记录到每个半球顶点数量相同的平均空间中(Greve等，2013)。每个特征的右半球顶点值从左半球值中减去，创建一个左半球不对称地图，反之亦然。在每个半球的不对称图中，正值表示更大的同侧特征值，而负值表示对侧半球的顶点值更高。
TheNeuralNetworkToolboxinMATLABR2014a(TheMathWorks,Natick,MA,U.S.A.)wasusedtocreateanonlinearclassifier.Anartificialneuralnetworkisagroupofinterconnectednodes,eachofwhichrepresentsanartificialneuron.Itisasupervised,feedforwardnetworkthatcanbetrainedtorecognisecomplexpatterns.Thisnetworkhasone-wayconnectionsfrominputtooutputlayersandviaalayerofhiddennodes.Eachnodeisactivatedbyadifferentlyweightedcombinationoffeatures,whichareoptimisedduringthetrainingphase.Theoutputsofthehiddennodesarethencombinedtodeterminewhetherthesetoffeaturesofthataparticularvertexresemblehealthy(outputvalueclosertozero)orlesional(closertoone)cortex.
MATLABR2014a(内蒂克的数学工作室)中的神经网络工具箱被用来创建一个非线性分类器。人工神经网络是一组相互连接的节点，每个节点代表一个人造神经元。它是一个有监督的前馈网络，可以被训练来识别复杂的模式。该网络具有从输入到输出层以及通过一层隐藏节点的单向连接。每个节点由不同的特征加权组合激活，这些特征在训练阶段进行优化。然后将隐藏节点的输出结合起来，以确定该特定顶点的一组特征是类似于健康(输出值接近于零)还是损伤(接近于一)皮层。
Asinglehiddenlayerneuralnetworkwaschosenastheclassifierastheycanberapidlytrainedonlargedatasets,areflexibleandincorporatethecapabilitiesofsupportvectormachines.Unlessotherwisestated,thenumberofnodesinthenetworkwasdeterminedthroughrunningaprincipalcomponentanalysis(PCA)ontheinputsurface-basedfeaturesinthecontrolcohort,andusingthenumberofcomponentsthatexplainedover99%ofthevariance.
该方法采用单隐层神经网络作为分类器，能够快速地对大型数据集进行训练，具有较强的灵活性和支持向量机的综合能力。除非另有说明，网络中的节点数量是通过在控制队列中的输入表面特征上运行一个主要成分分析(PCA)，并使用解释超过99%方差的组件数量来确定的。
神经网络分类器使用来自每个患者顶点的基于表面的测量进行训练(图3)。对于整个网络，28个输入测量是-归一化皮层厚度，归一化灰白质强度对比度，沟槽深度，平均曲率，不同皮层深度的6个归一化FLAIR强度样品，归一化LCD，“甜甜圈”厚度，“甜甜圈”强度对比度，“甜甜圈”FLAIR强度在不同皮层深度以及皮层厚度，灰白质强度对比度，FLAIR强度样品和局部皮层变形的归一化半球间不对称测量。另外，还使用单独的基于表面的特征和完整数据的子集对单独的神经网络进行训练，以评估特定特征的判别价值。对于那些训练个人特征2节点被包括在隐藏层，使灵敏度异常高和低值。
分类器概述。A)1.每个个人的表面特征定量，包括已确立的特征-皮层厚度、FLAIR强度(在6个皮层深度取样)、灰白对比度、曲率、沟深-和新特征-“甜甜圈”方法(对于6个FLAIR强度样本、皮层厚度和灰白对比度)和局部皮层变形(LCD)。2.受试者内部正常化(z-score)。3.对称模板大脑的注册。4.每个特征映射的每个顶点半球不对称计算。这些用于过滤对称的极端值，如薄的初级感觉皮层。5.由z刻度特征映射和不对称映射控制的每个顶点归一化。这些用于过滤共同的区域差异或不对称，如颞平面。*=特性仅经历步骤1、2和5。**=特性只经历步骤1和步骤2。B)1.使用T1和FLAIR图像手动分割体积损伤掩模。2.病变面具被映射到表面，然后映射到对称的模板大脑。损伤顶点的反应值为1，对侧非损伤顶点的值为0。C)1.神经网络分类器的训练基于表面特征和响应值使用留一交叉验证。每行对应于一个患者的单个顶点，每列对应于一个基于表面的特征或响应变量。
Eachvertexinthetrainingdatasetwasgivenoneoftworesponsevalues—lesionalcortexorhealthycortex.Verticesfromwithineachlesionmaskweregivenaresponsevalueofone,whileverticesfromcontralateralhemisphereofeachpatientweregiventhevaluezero,i.e.healthycortex.Ipsilateralhealthydatawasdisregardedfromthetrainingsettominimisethenumberofmisclassifiedvertices;forexamplewherelesionsextendbeyondwhatisvisiblethroughconventionalradiologicalanalysis.Eachclassifierwasassessedusingaleave-one-outstrategy,i.e.theneuralnetworkwouldbetrainedusingdatafrom21patientsandthentestedonthe22ndpatient.Thetestingphaseoftheclassifieroutputsaprobabilitymap,wherevaluescloserto0aremorelikelytobehealthycortexandvaluescloserto1aremorelikelytobelesionalcortex.
训练数据集中的每个顶点被赋予两个反应值中的一个ーー损伤皮层或健康皮层。每个病变面罩内的顶点被给予1的反应值，而每个病人对侧半球的顶点被给予0的值，即健康皮层。同侧的健康数据被忽视，以尽量减少错误分类顶点的数量，例如病变超出了通过常规放射学分析可见的范围。每个分类器评估使用留一出策略，即神经网络将训练使用21名患者的数据，然后在第22名患者进行测试。分类器的测试阶段输出一个概率图，其中接近0的值更可能是健康皮层，而接近1的值更可能是损伤皮层。
ThefullmatrixofdatainputtotheneuralnetworkandreferencelistoffeaturesisavailablefromtheUniversityofCambridge'sonlinedatarepository.
输入到神经网络的完整数据矩阵和特征参考列表可以从剑桥大学的在线数据库中获得。
Theoutputprobabilitymapsfromtheclassifierarethresholdedsothatonlythetop5%ofverticesremainandsurvivingverticesaregroupedintoneighbour-connectedclusters.Thesmallestclusters,below200vertices(~1cm2)wereexcludedasnoise.Theclusterwiththehighestmeanprobabilityvalueisconsideredtheputativelesionlocation.Theautomatedlesiondetectionmethodisconsideredsuccessfulifthisclusteroverlapsthelesionmask.Thisfinalstepisdesignedtoalwaysoutputoneputativelesionlocationpertestsubject,asaradiologicalaidtoFCDdiagnosis.Asaconsequence,specificitycannotbecalculated.
对分类器的输出概率图进行阈值化处理，只保留最高5%的顶点，并将剩余的顶点分组为相邻连通的簇。最小的团簇，低于200个顶点(约1厘米2)被排除在噪声之外。平均概率值最高的组群被认为是假定的病变部位。如果该簇与病变面罩重叠，则认为自动病变检测方法是成功的。这最后一步的设计总是输出一个假定的病变位置每个测试对象，作为一个放射学辅助FCD诊断。因此，无法计算特异性。
Surfacebasedfeatureswereevaluatedusingtwomethods-receiveroperatorcharacteristicsofindividualsurface-basedfeaturesandsensitivityofclassifierscontainingcombinationsoffeatures.
采用两种方法对表面特征进行评价:接收者算子对个体表面特征的特征评价和含有特征组合的分类器的敏感性评价。
Toassessthediscriminatoryvalueofindividualsurface-basedfeaturesreceiveroperatorcharacteristics(ROC)andareaunderthecurve(AUC)werecalculatedpervertexfortheclassifierstrainedoneachindividualfeature.
为了评估单个基于表面特征的分类器的判别价值，计算每个顶点对每个特征训练的分类器的曲线下面积(AUC)和受试者操作特征(ROC)。
Evaluationofthefullimpactofthesenovelfeatureswascarriedoutbycomparingthesensitivityoftheclassifierincludingnovelfeatures,tothatofaclassifierbasedonsolelyestablishedsurface-basedfeaturesforFCDdetection(normalisedcorticalthickness,normalisedgrey-whitematterintensitycontrast,sulcaldepth,meancurvatureandthe6normalisedFLAIRintensitysamples).Toevaluatewhetherlocalcorticaldeformationisamoresensitivemarkerofcorticalfoldingcomplexitythanlocalgyrificationindex,asubsequentanalysiscomparedthesensitivityoftheclassifierwithallnovelfeatures(includinglocalcorticaldeformation)tothesensitivityofaclassifierreplacinglocalcorticaldeformationwithlocalgyrificationindex.
Demographicvariablesbetweenpatientsandcontrols,andmotionratingsofFLAIRscansbetweendetectedandnon-detectedgroupswerecomparedusingaMann-WhitneyUtestinSPSSversion22.
使用SPSS22版中的Mann-WhitneyU检验比较患者和对照组之间的人口统计学变量以及检测组和未检测组之间FLAIR扫描的运动评分。
Patientdemographics.
病人人口统计学。
“甜甜圈”地图的定性分析显示，这些地图可提供有用的表面特征，以便侦测流行性感冒。通过量化皮层厚度、灰白质强度和FLAIR强度的局部变化(图1C)，该方法突出了皮层局部异常区域。然而，这些指标被认为是敏感的，但相对不具体。例如，在小病灶，病灶的中心往往是确定的，而在较大的病灶，它是病灶边界检测。除了将病变鉴定为皮层结构的高变异性区域之外，“甜甜圈”方法确实鉴定了许多其他高皮层变异性区域，从而表明它们在单变量分析中的有限使用以及与其他特征结合使用的需要。直观检查的“局部皮质变形”测量(图2)表明，这一指标是敏感的异常病变形态。大脑半球不对称测量(图3)在防止正常解剖变异被认为是异常方面有特殊的用途。例如，初级躯体感觉皮层通常非常薄。由于它的两侧很薄，虽然它的皮质厚度的极端值下降，这个回的大脑半球不对称值大约为零。相反，病变是单侧的，因此有异常的单侧皮质厚度值和异常的不对称值。总的来说，定性评估病变的检出率使用新颖的，表面为基础的特征支持他们纳入多变量范例的病变检测。
为了定量评估个体建立的和新颖的特征，使用2节点神经网络分类器的输出计算接收器操作特征和曲线下面积(AUC)(以使异常高值和低值的灵敏度)(图4)。这些结果显示，所有新的基于表面的特征都增加了一些区分价值(AUC>0.5)。在已确定的特征中，FLAIR强度出现最具歧视性(AUC=0.83)，其次是GM-WM对比度(AUC=0.80)和厚度(AUC=0.63)。个别新特征都增加了一些歧视值(AUC>0.5)，FLAIR强度不对称在所有测量中表现最高(AUC=0.87)。值得注意的是，这些统计数据是按每个顶点计算的，因此不区分何时部分检测到所有病变，何时通过特定指标检测到或未检测到整个病变。此外，如果有任何未确诊的多灶性结构异常外的放射性病变面罩，这些将出现作为假阳性不正确降低AUC。然而，这些结果强烈表明，分类器可以通过这些新特征的结合而得到改善。
ReceiveroperatorcharacteristicsandAUCforclassifierstrainedonindividualestablished(A)andnovel(B)features.Withinestablishedfeatures,FLAIRsignalintensity,corticalthicknessandgrey-whitematterintensitycontrastaremostdiscriminatoryoflesionalvertices.Withinnovelfeatures,interhemisphericFLAIRintensityasymmetry,grey-whitemattercontrastasymmetryandlocalcorticaldeformationarethemostdiscriminatoryoflesionalvertices.
接收算子特征和分类器的AUC训练个体建立(A)和新的(B)特征。在已确定的特征中，FLAIR信号强度、皮质厚度和灰白质强度对比度是最能区分病变顶点的。在新特征中，大脑半球间FLAIR强度不对称、灰白质对比度不对称和局部皮质变形是最能区分病变顶点的特征。
Theprincipalcomponentanalysisusingbothnovelandestablishedfeatures(No.offeatures=28)inthecontrolcohortrevealed11principalcomponentswererequiredtoexplainover99%ofthevariancecomparedto6whenusingsolelyestablishedfeatures(No.offeatures=11).Theneuralnetworkwasthereforetrainedusingthefull28establishedandnovelfeatureswith11nodesand1hiddenlayer.Thesensitivityoftheoutputofthisclassifierwasthencomparedwithclassifierstrainedusingonlythe11previouslyestablishedsurfacefeatures.Twoclassifiersweretrainedandtested,onewith6nodesandtheotherwith11nodes-topreventsystematicbiasintroducedbydifferingneuralnetworkparameters.
主要成分分析同时具备新颖及成熟的特色(编号:。在对照队列中，特征=28)显示11个主成分需要解释超过99%的方差，而当使用单独建立的特征时(No。=11).因此，神经网络训练使用全部28建立和新颖的特征，11个节点和1个隐层。然后将该分类器输出的灵敏度与仅使用先前建立的11个表面特征训练的分类器进行比较。两个分类器进行了训练和测试，一个有6个节点，另一个有11个节点-以防止系统偏差引入不同的神经网络参数。
涉及新的和已建立的特征的神经网络能够检测出22个FCD中的16个(73%)作为假定的病变部位(图5)。在其余6例中，1例病变被检测为第5组，5例病变未被检测为前5组之一。进一步检查5名未被发现的患者的扫描显示大的运动伪影，特别是在FLAIR图像。FLAIR图像的中位匿名运动评分为未检测到的患者为3，而检测到的患者为2(Mann-WhitneyU:12，p<0.019)，这可能解释了为什么他们被错过。检测到和未检测到的患者之间没有显著的年龄差异(Mann-WhitneyU:-0.48，p=0.63)。
Examplesoftopclusteroutputin5patientswitharadiologicaldiagnosisofFCD.Firstcolumn:T1-weightedimages.Secondcolumn:FLAIRimages.WhitecircleonT1andFLAIRimagesindicateslesionlocation.Thirdcolumn:Topclusterofneuralnetworkclassifieroutput(yellow)andmanuallesionmask(lightblue)viewedonpialsurface,forlargelesions,orinflatedsurface,forsmalllesionsburiedinsulci.Forcorrespondingpatientnumbersindemographicstable:A=14,B=15,C=16,D=9,E=2.
5例FCD放射学诊断患者头部簇输出的实例分析。第一栏:T1加权像。第二栏:FLAIR图像。T1和FLAIR图像上的白色圆圈表明病变部位。第三列:神经网络分类器输出的顶部簇(黄色)和手动病变面罩(浅蓝色)视图在软脑膜表面，对于大病变，或膨胀表面，对于小病变埋藏在沟。对于人口统计表中相应的患者数:A=14，B=15，C=16，D=9，E=2。
Incomparison,theneuralnetworkusingonlypreviouslyestablishedsurfacefeaturesand11hiddennodeswasonlyabletodetect12outof22FCDs(55%)astheprimarycluster,whilstwith6hiddennodes(asestablishedthroughaprincipalcomponentsanalysis)wasabletodetect13outof22FCDs(59%),furtherevidencethatinclusionofthenovelfeaturesaidedthedetectionofFCDs.
相比之下，仅使用先前建立的表面特征和11个隐藏节点的神经网络仅能够检测22个FCD中的12个(55%)作为主要集群，而6个隐藏节点(通过主成分分析建立)能够检测22个FCD中的13个(59%)，进一步证据表明包含新特征有助于检测FCD。
皮层形状的测量，液晶显示器和LGI，直接比较两者的个人判别价值和作为输入的多变量框架。在对单一特征训练的网络的AUC分析中，LCD(AUC=0.71)比LGI(AUC=0.58)表现得更好(图6)。在包含28个特征的完整分类器中，包括LGI而不是LCD(11个节点)，神经网络只能检测到22个FCD中的12个(55%)作为主集群，显著低于包含LCD(73%)时的灵敏度。
Receiver-operatingcharacteristicsandAUCcomparingclassifierstrainedonlocalcorticaldeformationandlocalgyrificationindex.Ofthetwomeasuresofcorticalfolding,localcorticaldeformationissuperiortolocalgyrificationindexindiscriminatinglesionalverticesfromnon-lesionalvertices.
接收机工作特性和AUC比较局部皮层变形和局部回旋指数训练的分类器。在测量皮质折叠的两个指标中，局部皮质变形在区分病变顶点和非病变顶点方面优于局部回旋指数。
这里提出的自动化FCD算法成功地识别了FCD，尽管存在儿科人群的挑战。在1至18岁之间，大脑皮层有大规模的结构变化(Giedd等，2015，Gogtay等，2004，Raznahan等，2011，Shaw等，2008，Whitaker等，2016a，Whitaker等，2016b)，包括可测量的折叠，厚度和髓鞘形成的变化。通过识别局部变化(通过使用“甜甜圈”方法观察局部变化以及利用异常的结构不对称)，在每个受试者中，在半球之间和与儿科对照组之间实施微妙的形态标记(LCD)和正常化，我们证明了可以检测灵敏度为73%的FCD。以前的研究已经证明，基于表面的结构MRI，加上自动计算技术可以检测成人队列中的FCD(Ahmed等，2015，Hong等，2014)。因此，这代表了儿童癫痫治疗的一个潜在的重大进展。
这里介绍的“甜甜圈”方法能够识别皮层厚度、灰白质边界强度和整个皮层的FLAIR信号强度的异常变化。局灶性皮质发育不良通常以皮质厚度、灰白质边界强度和FLAIR信号强度异常为特征。然而，皮层结构的正常变化可能掩盖了这些变化。例如，脑沟比脑回更薄(Brodmann，1909，EconomoVonandKoskinas，1925)，以皮质增厚为特征的小型FCD通常位于脑沟底部(Besson等，2008)。因此，位于沟底的病变，可能相对于周围的沟皮质而言异常厚，但是绝对厚度的测量仍然可能落在皮质的正常范围内。然而，“甜甜圈”方法是专门设计的，通过考虑邻近顶点的值来避免这些困难，以度量局部变化。因此，这种方法对这种微妙的结构变化是敏感的，仅考虑来自孤立顶点的值可能会错过这种结构变化，迄今为止已经建立了这种方法(Ahmed等，2015，Hong等，2014)。重要的是，这些“甜甜圈”地图可以在任何地面注册地图上计算出来，因此可以使用更广泛的措施或成像模式来突出显示当地的结构变化。
局部皮质变形(LCD)显示了皮质形状的小尺度变化。例如，它可以通过对高尔夫球表面凹陷的敏感性来区分高尔夫球和光滑球体。由于它是基于内在曲率(一种毫米尺度的皮层变形度量)，所以它比厘米尺度的LGI(Ronan等，2011，Schaer等，2008)对细微的形状异常更敏感。与LGI相比，在LCD上训练的分类器的AUC增加，以及在与LGI相反的包含LCD的既定和新特性上训练的分类器的灵敏度增加，都清楚地表明了这一点。因此，它可能有助于识别更广泛的皮质发育障碍中的微妙形状变化(Ronan等，2012，Wagstyl等，2016)。
比较同侧和对侧病变半球是MRI扫描放射学评估的一个组成部分。特征映射的半球间注册允许在每个顶点表面指标的半球间不对称定量。这有助于过滤健康但对称的区域间变异，例如双侧薄和重度有髓的初级感觉皮层(Wagstyl等，2015)或显示差异但对称的发育轨迹的区域(Shaw等，2008)。重要的是，常见的半球间不对称，如颞平面(Geschwind和Levitsky，1968)，随后通过对照数据集对这些不对称值进行归一化来过滤。这种大脑半球间注册的方法显然可以用于检测任何单侧异常，包括皮质发育的其他畸形、中风和肿瘤。
ThisresearchwassupportedbytheNationalInstituteforHealthResearchBiomedicalResearchCentreatGreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrustandUniversityCollegeLondon.SAreceivedfundingfromtheRosetreesTrust(A711).KWreceivedfundingfromtheJamesBairdFundandtheWellcomeTrust(WT095692MA).TBfromGreatOrmondStreetHospitalChildren'sCharity(V1213andV2416).LRandPCFarefundedbytheWellcomeTrustandtheBernardWolfeHealthNeuroscienceFund.
这项研究得到了大奥蒙德街医院国家健康研究生物医学研究中心的支持，该中心是英国国民保健服务基金会和伦敦大学学院的儿童。SA从玫瑰树信托基金(A711)获得资助。KW获得了詹姆斯·贝尔德基金和维康信托基金(WT095692MA)的资助。来自GreatOrmondStreetHospital儿童慈善机构的肺结核病(v1213及V2416)。土地注册处和基金由维康信托基金和BernardWolfe健康神经科学基金资助。