世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)将不孕症(Infertility)定义为有规律性生活、未采取任何避孕措施至少1年仍未受孕。不孕症的发生受许多因素影响，直接的因素有男方因素、排卵因素、输卵管因素等。经过不孕症常规诊断评估后仍无法确定不孕病因的不孕状态，称为不明原因不孕症(Unexplainedinfertility,UI)，约占不孕症的10%～30%。UI是诊断性术语，其诊断依赖于各种检查的范围和精确度。由于人类生殖过程医学认识和检查手段的局限，目前对生育功能所有潜在的影响因素进行精确评估是困难的。不精确的诊断方法实际上增加了临床诊疗困惑：是否对不孕夫妇进行更多的筛查来探索不孕症潜在因素？是否干预潜在影响因素一定会改善生育机会？不规范扩大不孕症评估检查范围和过度治疗势必增加了诊疗成本和患者负担。因此，亟需我国生殖医学界制订UI诊断标准与治疗策略的共识指导临床。国内尚无关于UI诊断与治疗的专家共识和临床指南，为进一步规范我国UI的诊断与治疗，中华医学会生殖医学分会(CSRM)组织国内有关专家制订本共识。
方法
本专家共识的设计与制订过程参考了2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》，及2016年中华医学会发布的“制订／修订＜临床诊疗指南＞的基本方法及程序”，参照牛津循证医学中心的证据分级水平及推荐依据，对目前的治疗方法进行归纳总结，并结合我国的具体临床实践，通过广泛征求专家意见而形成共识。随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识也将不断修订更新。
一、共识发起和支持单位
本共识由中华医学会生殖医学分会发起和组织，由广西医科大学第一附属医院生殖医学研究中心负责主持编写。
二、共识注册与计划书撰写
三、共识范围
该专家共识拟定题目为“不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识”。该共识适用于不孕症诊治的医疗机构。共识的使用人群为实施不孕症诊治的医务工作者（包括临床医师、临床药师和护师）。共识的目标人群为不明原因不孕症夫妇。
结果
本共识共包括10条推荐意见，主要有UI的定义与诊断标准、男性和女性不孕不育的标准诊断评估、UI与免疫因素、腹腔镜在UI诊断治疗中的作用、UI治疗等方面。
一、UI定义、诊断标准及流行病学
推荐意见１：（１）UI定义：有规律、未避孕性生活至少1年，通过不孕因素的常规评估筛查（精液分析、输卵管通畅度检查、排卵功能评估）仍未发现明显的不孕原因可诊断UI。UI是一种生育能力低下的状态，属于排除性诊断（证据等级GPP）。（２）UI的诊断标准：精液分析、子宫输卵管通畅度、排卵功能三项评估筛查无异常发现（证据等级GPP）。
由于定义、标准评估内容的差异，国外文献对UI的发病率报道不一，大约有8%～37%的不孕夫妇在完成不孕标准诊断评估后诊断为UI。但现有的这些流行病学资料主要来自欧洲和北美等国家。我国《妇产科学》第9版将UI归为男女双方均可能存在潜在不孕因素的范畴，约占不孕症病因的10%～20%。我国报道了多篇关于不孕症病因单中心流行病学研究的文献，但这些研究绝大部分设计欠规范，样本量参差不齐，发表杂志级别不高，数据可靠性存疑。并且缺乏关于全国性UI的流行病学资料，仅有少数横断面研究设计较规范、数据相对可靠，比如有学者对2008～2010年天津市住院不孕症患者流行病学病因调查分析发现UI发病率约为4.8%，与国外报道相比偏低。
二、男性不育的诊断评估
推荐意见２：推荐进行≥2次精液检查，精液分析方法和结果评价参考《世界卫生组织人类精液检验与处理实验室手册》第五版（证据等级GPP）；不推荐性交后试验为不孕不育夫妇的基本评估内容。
三、女性不孕的诊断评估
（一）子宫输卵管通畅度评估
推荐意见3：（１）推荐常规首选Ｘ线下子宫输卵管造影(HSG)；（２）超声子宫输卵管造影(HyCoSy)评估输卵管通畅性有一定价值，该技术的推广尚待进一步验证；（３）腹腔镜下亚甲蓝通液是目前评估输卵管通畅性最准确的方法，但因操作复杂、价格昂贵等原因，不推荐腹腔镜下通液检查作为UI诊断的常规首选检查；如果不孕妇女有子宫内膜异位症的症状、体征或怀疑存在输卵管粘连的病史可考虑进行腹腔镜检查；（４）宫腔镜下插管通液可作为排除假性近端梗阻的一种检查方式；（５）不推荐子宫输卵管通液术评估输卵管通畅度。
子宫形态和输卵管通畅度评估是女性不孕症评估的重要组成部分。目前常用方法包括：
１．子宫输卵管通液术：输卵管通液术简便廉价，但准确性不高，具有较高的假阴性率和假阳性率，因为通液是一种盲性操作，无直视指标，不能确定是一侧或双侧输卵管病变，也不能准确判定病变的具体部位及是否有粘连，不能代替子宫输卵管碘油造影或腹腔镜检查评价输卵管的通畅性以及结构和功能。由于准确性低于造影和腹腔镜检术，目前子宫输卵管通液术更多的是用于输卵管手术后的辅助治疗。2013年的NICE指南指出需要更多的随机对照试验验证输卵管通液术中使用碘油或液体介质的疗效，不推荐使用子宫输卵管通液术用于评估输卵管通畅度。
２．子宫输卵管造影(hysterosalpingography,HSG)：目前，X线下HSG被认为是评估输卵管通畅性最好的检查，是检查输卵管通畅度的首选方法，与腹腔镜相比具有更微创、更廉价和并发症少的特点。2011年Broeze等的研究发现HSG在诊断输卵管通畅度中的敏感性和特异性分别为53%和87%。HSG检测远端病变较近端病变更敏感，其中近端病变假阳性更容易发生，然而HSG中显示输卵管通畅并不表明拾卵功能正常。例如，患有严重子宫内膜异位症的妇女，可能有卵巢粘连于子宫直肠陷凹和正常解剖位置的输卵管。有上述合并症的女性患者应考虑腹腔镜下行输卵管亚甲兰通液术，可以同时对输卵管和其他盆腔情况进行评估。如上述评估都正常则基本排除输卵管因素导致不孕。
4．超声子宫输卵管造影(hysterosalpingo-con-trastsonography,HyCoSy):HyCoSy是在经阴道超声引导下向子宫腔内注入造影剂，通过观察造影剂在子宫腔、输卵管内的流动以及进入盆腔后弥散的情况来判断输卵管的通畅程度。随着特异性超声成像技术和新型造影剂的迅速发展，该技术逐步在临床上应用。有研究已经证实HyCoSy和HSG与“金标准”的宫腹腔镜下亚甲蓝通染液在评价结果准确性方面有较好的一致性。有文献回顾性指出HyCoSy敏感性和特异性较HSG高，但HyCoSy较HSG检查结果为“不确定”（无法确定输卵管是通畅还是堵塞）的比例更高(8.8%vs.0.5%)，且HyCoSy检查准确程度对超声检查医生的依赖性很大，其推广和普及有待进一步验证。
５．宫腔镜下插管通液：宫腔镜检查不是不孕症的初筛评估内容。近年应用宫腔镜检查了解宫腔内情况，可发现宫腔粘连、粘膜下肌瘤、息肉、子宫畸形等，并同时手术治疗，对不孕症的检查有实用价值。它通常可用于HSG和超声异常的进一步评估和治疗，2015年ASRM指出宫腔镜下插管通液可以对HSG提示的输卵管近端梗阻进行确认和排除。
（二）评估排卵及卵巢储备功能的方法
推荐意见4：（１）B超监测卵泡发育；（２）黄体中期外周血孕酮测定(≥3ng/ml或9.51nmol/L)；（３）尿ＬＨ监测；月经规则的女性，有排卵的可能性大；（４）不推荐用基础体温、子宫内膜活检评估排卵功能；（５）推荐年龄≥35岁的女性，可尽早进行卵巢储备功能的评估：包括年龄、基础性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)、经阴道超声检测基础窦卵泡数(AFC)等，不推荐抑制素B(INH-B)及卵巢体积(OV)作为卵巢储备功能评估指标。
排卵功能障碍存在于约40%的不孕妇女中，常表现为月经紊乱，月经异常的患者需寻找原因，如多囊卵巢综合征、甲状腺疾病、高催乳素血症和下丘脑垂体问题等。既往月经周期正常是有规律排卵的标记，只有很少部分患者有规律月经而无排卵，因此月经史可以初步评估排卵是否异常。其他用于评估排卵的方法包括基础体温（BBT）记录、尿黄体生成素（LH）试纸、黄体中期血清孕酮测定和内膜活检。
（三）UI与免疫因素筛查
四、UI的治疗
推荐意见6：由于没有发现一个明确、特定的生殖缺陷或功能的损害，对于UI的治疗尚无统一的策略。建议UI的治疗包括期待治疗和积极治疗，积极治疗包括诱发排卵、人工授精、体外受精－胚胎移植、腹腔镜手术等（证据等级GPP）。
由于没有发现一个明确、特定生殖缺陷或功能的损害，对于UI的治疗尚无统一的策略，大部分是经验性治疗。无法找到夫妇不孕不育的原因并不意味着没有原因。考虑到部分UI夫妇可能仅是生育延迟，仍有自然怀孕的可能，因此UI的治疗策略及效果应全面考量。为避免ＵＩ过度治疗或延误治疗，UI夫妇的诊治管理非常重要。总体而言，应根据UI夫妇年龄、不孕年限、生育需求的迫切性等因素给UI患者制定个性化的、恰当的治疗建议。对于UI的治疗可分为两大类：保守治疗（即期待治疗）和积极治疗，积极治疗包括腹腔镜、诱发排卵(Ovulationinduction,OI)联合或不联合宫腔内人工授精(IUI)、体外受精－胚胎移植(IVF-ET)。
（一）UI患者期待治疗
（二）腹腔镜检查在UI诊断治疗中的选择
推荐意见8：（１）推荐有条件进行腹腔镜检查：在不孕因素常规评估筛查中，对疑有I/Ⅱ期子宫内膜异位症或者有盆腔粘连危险因素的UI患者；不孕年限>3年,可以考虑行腹腔镜评估检查(证据等级GPP）；（２）在腹腔镜手术前应考虑尝试促排卵及适时性交治疗3～6周期。
（三）UI患者行OI和IUI的选择
推荐意见９：（１）不推荐UI患者单独口服卵巢刺激药物［如克罗米芬（CC）、阿那曲唑、来曲唑］治疗；（２）目前无足够的证据显示各年龄组UI妇女IUI治疗的年龄与治疗周期数界值，建议个性化管理。可推荐年龄<35岁的期待治疗未孕的患者,尝试OI+IUI治疗3～6个周期，如果仍不孕，可考虑转IVF-ET助孕(证据等级GPP)。
UI是IUI治疗的适应证之一。目前多项研究显示UI患者诱导排卵后行IUI是有效的治疗方法之一。其原因一方面可能是通过诱导排卵治疗了UI基本检查所遗漏的隐蔽的排卵缺陷，从而增加了可用于受精的卵母细胞而提高妊娠概率；另一方面可能是采用IUI的方式将洗过的精子注入子宫腔增加了活动精子的密度，最大限度地提高了受精的机会。
关于UI促排卵治疗应在中华医学会生殖医学分会2015年7月颁布的《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》指导下进行。曾经的观点认为UI女性可以首选CC促排卵治疗，但在近期的一些研究中大多数临床研究不推荐UI患者单独口服卵巢刺激药物（如CC、阿那曲唑、来曲唑）治疗，因为与期待治疗相比，单独口服诱导排卵药物花费更多，且并不能提高活产率。因此，不推荐UI女性单独口服诱导排卵药物，但可以使用人绝经期促性腺激素（HMG）促排卵治疗。UI夫妇和轻度男方因素导致不孕的夫妇在接受其他形式辅助生殖技术（即IVF-ET）之前，应该先接受IUI。IUI可以采用自然周期模式，亦可联合OI治疗。有证据表明自然周期IUI并不比期待治疗更有优势，前者没有表现出更高的活产率，而促排周期IUI较自然周期IUI更能提高活产率。对于UI和轻度男方因素的不孕夫妇，单胚胎移植(IVFwithsingleembryotransfer,IVF-SET)与OI+IUI具有相同的活产率，但OI+IUI相较IVF-ET在同等效应下花费更低。因此对于这些夫妇，OI+IUI仍应被推荐为一线治疗。综上所述，对于年龄小于35岁，如行期待治疗后仍未孕的夫妇可以考虑OI+IUI治疗。
（四）UI患者的IVF-ET选择
推荐意见10：目前无足够的证据显示UI患者各年龄组选择IVF-ET治疗的年龄界值，建议个性化管理。可建议<35岁UI患者经过期待治疗、OI+IUI3～6个周期治疗仍未受孕可考虑进行IVF-ET助孕（证据等级GPP）；对于>35岁且不孕年限较长(>3年)的UI患者可尝试OI+IUI治疗或直接行IVF-ET助孕（证据等级GPP）。
五、结论
参与编写专家：李艳萍、李萍、胡琳莉、段金良、徐阳、高颖、谭季春