青春期是从儿童发育为成人的重要时期，也是性发育的关键时期。青春期发育障碍(delayedpu-berty，DP)是青春期常见的一种内分泌疾病，以男性多见。该病不仅影响患儿的生长发育与心理健康，还预示成年可能不育，而且还可能为一些慢性疾病或内分泌综合征的表现，需及时诊治。因青春期发育延迟的病因、临床表现和治疗方法较复杂，临床医生存在诸多疑惑。为规范和提高对男性青春期发育延迟的诊治水平，中华医学会男科学分会生殖内分泌学组与内科和儿科的内分泌专家进行了专题讨论，制定本共识，以供临床参考。
1、定义
男孩年满14岁或在正常青春期启动平均年龄2.5个标准差以上，仍无第二性征发育的征兆(睾丸容积＜4ml)即为男性青春期发育障碍。此外，即便青春期启动正常，若其进程受阻，5年后仍未完成第二性征的发育也被认为是青春期发育延迟。
2、流行病学
青春期发育延迟影响大约2%的青少年。特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic/isolatedhypogonadotropichypogonadism，IHH)的总发病率为1～10/100000，男性IHH发病率约为1/30000。克兰费尔特(Klinefelter)综合征发病率为1～2/1000，占成年男性不育症的3%～4%。
3、分类、病因和临床特征
下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamus-pituitary-go-nadal，HPG)轴在胎儿期及男性出生后6个月内处于激活状态，称为“小青春期”，然后转为抑制状态，直到青春期启动再次激活。青春期启动的确切机制仍未明确，主要由中枢系统的内在调节及HPG轴负反馈调节共同作用，受遗传、环境、经济、文化等诸多因素的影响。
男性青春期发育障碍，根据有无自主青春期发育，分为暂时性的和永久性的两型，根据青春期发育延迟的发病机制，分为四类(表1):
①体质性青春期生长发育延迟(constitutionaldelayofgrowthandpuberty，CDGP)，占患病率的53%，为暂时性的，表现为“晚发育”；
②功能性低促性腺激素性性腺功能减退(functionalhypogonadotropichypogonadism，FHH)，占患病率的19%。去除慢性疾病或营养不良影响之后可恢复正常的青春期发育，也为暂时性的；
③低促性腺激素性性腺功能减退(hypogonadotropichypogonadism，HH)，是由下丘脑-垂体功能先天发育异常或后天疾患所致，占患病率的12%；
④高促性腺激素性性腺功能减退(hypergonadotropichypog-onadism，HyperH)，由睾丸组织自身病变所致，占患病率的13%。低促或高促性腺激素性性腺功能减退症均为永久性的，不经治疗终生不会有第二性征的发育或发育不全。此外，还有约3%的患者不能归于以上任何分类。
表1：男性青春期发育迟缓的病因分类
3.1体制性青春期发育延迟(CDGP)
一般CDGP患者出生及幼儿时体重和身高无特殊，儿童期生长缓慢、青春期仍身材矮小和性幼稚，身高往往落后于实际年龄2岁～3岁，而生长速率和身高与其骨龄基本一致，但CDGP患者有充足的生长潜力，不干预可以在15岁～18岁时获得正常的青春期发育，不会影响成年后的身高和生育能力。但CDGP身材矮小和性幼稚的特征会对患者造成负面心理影响，包括抑郁、对抗性行为及缺乏自尊等。CDGP和IHH具有相似的临床和生化的特征，均为青春前期，HPG轴尚未成熟到足以分泌青春期水平的GnRH，导致血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)及睾酮均处于低水平状态，两者的鉴别常需观察到18岁。CDGP是一种自限性疾病，常在18岁前自发完成青春期发育，可通过这一点来与IHH相鉴别。
3.2功能性低促性腺激素性性腺功能减退(FHH)
FHH主要是由于慢性疾病影响了HPG轴的成熟或抑制下丘脑GnRH的释放，从而出现青春期发育延迟或停滞。慢性疾病，如:儿童出现反复感染、免疫缺陷、消化系统、慢性肾病、呼吸系统疾病、血液系统病、内分泌疾病、饮食失调、过度运动等均可能出现青春期发育延迟，这些慢性疾病对青春期发育延迟的产生与营养不良、糖皮质激素使用、炎症因子等有关。
患有慢性疾病是此类青春期发育延迟的特征。慢性疾病发病越早、病程越长、病情越严重，对生长发育的影响就越大。原发疾病得到恰当的治疗以及营养状态改善后青春期发育将会逐渐完成。
3.3低促性腺激素性性腺功能减退(HH)
HH是由于先天或后天因素影响下丘脑-垂体导致永久性低促腺激素性性腺功能减退，主要见于IHH(卡尔曼氏综合征)、垂体柄阻断综合症(pituitarystalkinter-ruptionsyndrome，PSIS)、获得性低促性腺激素性性腺功能减退症(acquiredhypogonadotropichypogon-adism，AHH)及伴低促性腺激素性性腺功能减退的遗传综合征等疾病。HH男性青春期发育障碍的患者，病变在下丘脑-垂体，而睾丸的储备功能正常，血清LH、FSH和睾酮水平均明显降低，不进行HPG轴激素的替代治疗，第二性征不会发育。
获得性低促性腺激素性性腺功能减退症(AHH)的发病原因包括垂体和下丘脑部位及其附近区域的炎症、外伤或放疗等物理化学损伤，垂体和下丘脑肿瘤及鞍区病变及大脑中线异常(如视隔发育不良)等。AHH除性腺功能低下外，常有全垂体功能减退，表现为乏力、怕冷、身材矮小及多尿等。
低促性腺激素性性腺功能减退可与其他遗传性疾病合并存在，例如：Lau-rence-Moon-Biedl综合征表现为HH合并极度肥胖、智力障碍、视网膜色素变性和多指畸形。Prader-Willi综合征表现为肥胖、智力障碍、糖尿病和HH。
3.4高促性腺激素性性腺功能减退(HyperH)
此类青春期发育延迟为先天性后天获得的睾丸自身病变或功能障碍所致。其病因有先天的和后天的。先天性的以Klinefelter综合征(克氏综合征)最常见，为先天性精曲小管发育不全，是一种性染色体异常疾病，80%～90%染色体核型为47XXY，少数为46XY/47XXY、48XXXY、49XXXYY等。另一个常见病因是产前或获得性睾丸损伤，如睾丸退化综合征或无睾症，考虑可能与产前或围产期睾丸血栓形成或扭转有关；放疗、化疗、炎症、手术损伤等原因所致的睾丸损伤。此外，一些影响雄激素合成酶活性的遗传性疾病，如：17α-羟化酶缺乏症、17β-羟类固醇脱氢酶缺陷症、5α-还原酶缺乏症等，可导致不同程度的睾酮合成障碍，继而出现促性腺激素水平反馈性升高。
4、诊断及鉴别诊断
男性青春期延迟的诊断及病因的鉴别靠详细询问病史、仔细的体格检查与必要的辅助检查。对暂时难以明确病因者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。诊治流程见图1。
图1男性青春期发育延迟诊治流程
具体可从以下几个方面进行：
4.1病史采集
4.2体格检查
测量身高，上、下部量，指间距，体重指数(BMI)，检查胡须，乳房，阴毛，阴茎的发育情况，仔细评估睾丸是否在阴囊内及其容积大小(一般用Prader睾丸计测量)，根据检查的情况进行Tanner分期。
4.3辅助检查
①血清睾酮和促性腺激素测定
男性青春期发育延迟患者血清睾酮水平均低。促性腺激素(LH、FSH)，除促性腺激素性性腺功能减退患者升高外，其余三类青春期发育延迟的患者低于正常青春期已启动者。重视基础状态LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示CDGP。
②垂体功能的评估
除高促性腺激素性性腺功能减退患者外，其余三类青春期发育延迟的患者均需评估全垂体功能，以明确病因，做出分类，从而恰当治疗。主要检测的指标：生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、泌乳素(PＲL)、甲状腺轴激素(FT4/TSH)、肾上腺轴激素(ACTH/皮质醇(8am))的检测及测量24h的尿量等。
4.4外周血染色体核型分析
克氏综合征患者的染色体核型异常，其典型核型为47,XXY。IHH染色体核型正常，为46,XY。
4.5骨龄测量
骨龄是衡量生长发育的重要标尺。骨龄测定有多种方法，通常是拍左手腕部X线片，用GP图谱，根据手掌和腕关节的骨骼形态来判定骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。青春期延迟患者的骨龄一般落后生物年龄2年以上。
4.6鞍区MＲI
检查以明确下丘脑-垂体是否有病变。IHH鞍区无异常，部分患者出现嗅球和嗅束发育不良。PSIS可表现为垂体柄缺如或变细、垂体后叶异位、垂体前叶偏小等影像学异常。AHH多有鞍区病变。
4.7GnRH兴奋试验
GnRH促进垂体促性腺激素的合成和释放，用来评价垂体前叶促性腺激素细胞的储备功能。正常成人男性在注射GnRH后，血清LH水平明显升高。垂体病变者，注射GnRH后，血清LH水平几乎不升高。体质性或慢性疾病导致的青春发育延迟者，血清LH基础值低，刺激后血清LH水平会明显升高。
目前GnRH兴奋试验用药多用类似物(例如：曲普瑞林，规格:100μg/支)，其作用强于GnRH(戈那瑞林)。具体方法为：上午皮下注射曲普瑞林100μg，于注射前和注射后60min采血测LH及FSH。此方法简单经济、依从性好。北京协和医院研究发现:如果60minLH≥12IU/L提示HPG轴完全启动或CDGP；如60minLH≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断为IHH；60minLH在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访观察其变化。
4.8绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验
HCG化学结构和生物学效应均类似LH，可促进睾丸间质细胞合成及释放睾酮。HCG兴奋试验主要有两种方法：单次肌注HCG2000～5000IU，测定注射前及注射后24、48、72小时血清睾酮水平或肌注HCG2000IU，每周2次，连续2周，测定注射前及注射后第4、7、10、14天血清睾酮水平。血清睾酮≥100ng/dl提示存在睾丸间质细胞，血清睾酮≥300ng/dl提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察血清睾酮水平变化。
IHH与HyperH及AHH鉴别较为容易，因为HyperH患者的血清LH和FSH增高，而AHH患者往往有鞍内或鞍上器质性病变。HH中，一些遗传综合征有各自的特殊临床表现，例如：Kallmann综合征和Prader-Willi综合征等较易确诊。但是，IHH患者与CDGP患者，因为在青春期均无明显发育表现，促性腺激素水平和性激素水平都很低，所以临床鉴别比较困难，近期大多数研究提示青春发育前期男孩抑制素B＜35pg/ml提示IHH。此外，仔细比较两者的睾丸容积大小、基础状态和GnＲH兴奋实验后血清LH升高的幅度，亦有助于两者的鉴别诊断。如果在完成各种检查以后还是不能明确诊断，随诊观察是一个合适的治疗方案。CDGP的患者，随诊年龄的增加青春发育会出现逐渐进展。而IHH的患者，如不治疗永不会青春发育。
5、治疗目的和方法
对男性青春期延迟患者进行治疗的主要目的为：①促进男性第二性征的发育；
②使患者成年后获得生育能力；
③解除患者因发育延迟带来的心理问题。
治疗的方法主要为去除病因和HPG轴激素补充替代治疗。HPG轴激素补充替代的原则为：模拟生理性分泌模式，按需、按时、按量补充。下面按男性青春期发育延迟的分类来分别阐述。
5.1体质性青春期延迟
如果CDGP的诊断已经明确，建议生活方式干预及随访观察，一般无需药物治疗。均衡的营养摄入、充足的睡眠及适当的体育运动是青春期发育的必要保障。若患儿骨龄已达到12岁，可每3～6个月随访1次，观察第二性征发育的演进过程，并用Tanner分期法详细记录患儿第二性征发育情况，尤其要注意睾丸容积大小的变化。随访时需采血测定LH、FSH、睾酮水平和评估骨龄。大多数患儿会逐渐的青春发育。如果患儿心理压力较大，家属及患儿强烈要求，可采取小剂量雄激素诱导青春发育。
用药原则是：①患儿满14岁，并有明显的骨龄延迟(延迟2岁以上)；②治疗时应避免骨龄增长过快对终身高产生不良影响；③出现第二性征发育即可停止治疗。
给药方法：口服十一酸睾酮软胶囊40mg，每天1～3次(随餐服用)，或十一酸睾酮注射剂100～125mg，肌内注射，每月1次。每3个月随访1次，评价疗效反应，通常半年到1年可看到明显青春发育。如果雄激素补充治疗1年以上仍未发育或停止治疗后发育终止则应重新考虑是否诊断有误。
5.2慢性疾病或营养不良导致
治疗重点在于明确和去除原发病因，改善患儿的营养状态。一般情况下，病因去除或营养状态改善后，青春期发育会自发出现，并表现出追赶生长现象，身高的增长速度出现一过性加快，回归到同龄男孩的正常生长曲线范围之内。最终身高和青春期发育均与同龄人相似。
5.3低促性腺激素性性腺功能减退的治疗
①雄激素替代治疗
初始口服十一酸睾酮软胶囊40mg/次，每天1～3次(随餐服用)，或十一酸睾酮注射剂125mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮软胶囊80mg/次，每天2～3次；或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次。此方案模拟正常青春发育过程，一般用药6个月后可有明显男性化，2～3年后可接近正常成年男性水平。起始治疗2年内，2～3个月随访1次，监测第二性征、睾丸容积、血LH、FSH和睾酮变化。如发现睾丸容积有进行性增大，应停止治疗，重新评价患者的HPG轴功能是否逆转为正常。
②促性腺激素治疗
此方法适用于有生育要求的低促性腺激素性性腺功能减退症患者。HCG/HMG联合治疗可促进其睾丸组织的生长发育，使其恢复自身合成和分泌雄激素功能的同时，启动精子发生和成熟过程，最终达到生育目的。治疗方案为：HCG2000IU，每周2次，治疗过程中尽量使血睾酮维持在成人正常范围；3～6个月后添加HMG75～150IU，每周2～3次。
北京协和医院研究发现将5000IU的HCG和150IU的HMG混溶于氯化钠注射液中，每周1次，其疗效与每周总剂量相同而分2～3次方案的疗效相当，这样大大减少了注射次数，提高了患者的依从性。
治疗期间每2～3个月随访1次，需监测血睾酮和LH水平、睾丸容积和精液常规；70%～85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。如治疗过程中血睾酮水平均低于100ng/dl或治疗3年期间睾丸容积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。
③GnRH脉冲治疗
GnRH脉冲垂体泵治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置，通过脉冲皮下注射戈那瑞林的方式，模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，从而达到有效刺激垂体分泌LH与FSH。与HCG/HMG双促性腺激素的疗法相比，GnRH脉冲治疗更符合生理模式。GnRH脉冲治疗适用于GnRH脉冲分泌异常，且垂体-性腺储备功能完好、有生育意愿的低促性腺激素性性腺功能减退症患者，不适用于垂体促性腺功能细胞储备差的患者。
治疗方案为初始戈那瑞林10μg/90min。带泵3天后，若血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。此后2～3个月随访1次，监测血FSH、LH、T和精液常规，调整戈那瑞林的剂量，戈那瑞林最大剂量25μg/90min，尽可能将血T稳定在正常中值水平。
经HCG/HMG联合治疗或GnＲH脉冲治疗后，虽有一定数量的精子生成，但精子数量少或质量不高的，不能自然使配偶怀孕的患者，可考虑采取辅助生殖技术治疗。治疗期间，睾丸容积明显增大超过6ml，但精液检查中一直未检测到精子的患者，可考虑显微镜下微创睾丸手术取得精子，进行辅助生殖技术助孕。
5.4高促性腺激素性性腺功能减退的治疗
HyperH的根本病变在于睾丸组织本身，此类患者一般用雄激素终身替代治疗，其原则和具体方案与HH患者雄激素治疗方案相同。通过雄激素补充完善和维持第二性征，维持正常性功能。目前通过显微镜下睾丸取精术，可使约60%克氏综合征患者获得精子用于辅助生殖技术助孕。
邓军洪(广州市第一人民医院)
傅强(山东第一医科大学附属省立医院)
谷翊群(国家卫生健康委科学技术研究所)
李芳萍(中山大学附属第七医院)
廖勇彬(中山大学附属江门医院)
唐文豪(北京大学第三医院)
许蓬(海南和京生殖医院)
徐浩(华中科技大学同济医学院附属同济医院)
杨镒魟(四川大学华西第二医院)
周善杰(北京大学国际医院)
郑连文(吉林大学第二医院)
致谢：特别感谢北京协和医院内分泌科茅江峰教授和四川大学华西第二医院小儿遗传代谢内分泌科吴瑾教授对于本共识的指导与帮助。
参考文献
［1］PalmertMＲ，DunkelL．Delayedpuberty．NEnglJMed，2012，366(5):443-453．
［2］HowardSＲ，DunkelL．Thegeneticbasisofdelayedpubertyatthecuttingedge．NeuroEndocrinol，2018，106:283-291
［3］中华医学会内分泌学分会性腺学组．特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识．中华内科杂志，2015，54(8):739-744．
［4］StamouMI，GeorgopoulosNA．Kallmannsyndrome:Phenotypeandgenotypeofhypogonadotropichypogonadism．Metabolism，2018，86(10):124-134．
［5］BonomiM，ＲochiraV，PasqualiD，etal．Klinefeltersyndrome(KS):Genetics，clinicalphenotypeandhypogonadism．JEndo-crinolInvest，2017，40(2):123-124．
［6］Kuiri-HnninenT，SankilampiU，DunkelL．Activationofthehypothalamic-pituitary-gonadalaxisininfancy:Minipuberty．HormＲesPaediatr，2014，82(2):73-80
［7］WeiC，CrowneEC．Ｒecentadvancesintheunderstandingandmanagementofdelayedpuberty．ArchDisChild，2016，101(5):481-488．
［8］BozzolaM，BozzolaE，MontalbanoC，etal．Delayedpubertyversushypogonadism:Achallengeforthepediatrician．AnnPediatrEndocrinolMetab，2018，23(2):57-61．
［9］WagnerIV，SabinMA，PffflfleＲW，etal．Effectsofobesityonhumansexualdevelopment．NatＲevEndocrinol，2012，8(4):246-254．
［10］HowardSＲ，DunkelL．Delayedpuberty-phenotypicdiversity．MolGenetMechanＲecenDisEndocrＲev，2019，40(5):1285-1317．
［11］YoungJ，XuC，PapadakisGE，etal．Clinicalmanagementofcongenitalhypogonadotropichypogonadism．EndocrineＲev，2019，40(2):669-710
［12］AndrewAD，NirajＲC，HilanaLS，etal．Functionalhypogo-nadotropichypogonadisminmen:UnderlyingneuroendocrinemechanismsandnaturalHistory．JClinEndocrinolMet，2019，104(8):3403-3414．
［13］PozoJ，ArgenteJ．Delayedpubertyinchronicillness．BestPractＲesClinEndocrinolMetab，2002，16(1):73-90．
［14］CangianoB，SweeDS，QuintonＲ，etal．Geneticsofcongenitalhypogonadotropichypogonadism:PeculiaritiesandphenotypeofanoligogenicdiseaseHumGenet，2021，140(1):77-111
［15］TopalogluAK．UpdateontheGeneticsofIdiopathicHypogonado-tropicHypogonadism．JClinＲesPediatrEndocrinol，2017，9(Suppl2):113-122．
［16］ＲeinehrT，HoffmannE，ＲothermelJ，etal．Characteristicdy-namicsofheightandweightinpreschoolboyswithconstitutionaldelayofgrowthandpubertyorhypogonadotropichypogonadism．ClinEndocrinol(Oxf)，2019，3(91):1-8．
［17］茅江峰，窦京涛，伍学焱．特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识解读．中国实用内科杂志，2016，36(3):204-207．
［18］VergierJ，CastinettiF，SaveanuA，etal．Diagnosisofendocrinedisease:Pituitarystalkinterruptionsyndrome:Etiologyandclini-calmanifestations．EurJEndocrinol，2019，181(5):Ｒ199-Ｒ209．
［19］CassidySB，SchwartzS，MillerJL，etal．Prader-willisyn-drome．GenetMed，2012，14(1):10-26．
［20］FlanniganＲ，PatelP，PaduchDA，etal．Klinefeltersyndrome．Theeffectsofearlyandrogentherapyoncompetenceandbehavioralphenotype．SexMedＲev，2018，6(4):595-606
［21］HowardS，DunkelL．Sexsteroidandgonadotropintreatmentinmaledelayedpuberty．EndocrDev，2016，29:185-197．
［22］KingTF，HayesFJ．Long-termoutcomeofidiopathichypogo-nadotropichypogonadism．CurrOpinEndocrinolDiabetesObes，2012，19(3):204-210．
［23］MaWl，MaoJF，WuXY，etal．Gonadotropintherapyonceaweekforspermatogenesisinhypogonadotropichypogonadism．En-docrPract，2021，(Onlineaheadofprint．)
［24］中国医师协会内分泌代谢科医师分会．促性腺激素释放素(GnＲH)脉冲治疗专家共识．中华内分泌代谢杂志，2016，32(8):628-633．
［25］刘容菊，李志凌，周永翠．克氏综合征患者的助孕治疗研究进展．医学综述，2014，19(20):3559-3561．