癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，据估计其患病率介于4‰至10‰之间，这意味着全球范围内有大约5000万人罹患此病。而且，由于每年都有新病例的出现，这一数字还在持续攀升，其中婴幼儿和老年人群占据了相当大的比例。
药物难治性癫痫的由来
对于刚刚被诊断为癫痫的患者来说，药物治疗通常是首选方案，然而，不同个体对药物的反应却存在差异[1]。有研究表明，当2种抗癫痫药物无效的情况下，再继续加药并不能明显提高治疗的有效率。
在表述上，“难治性癫痫”、“药物难治性”或“耐药性癫痫”具有相同的含义。
由于DRE可能造成患者智能及躯体损害，并带来一系列心理、社会问题，已成为治疗、研究的重点。
适用于难治性癫痫的5种治疗方法
药物难治性癫痫的治疗目标是要最大限度地减少患者的发作，改善认知功能，同时达到不良反应最小，提高患者的生活质量[1]。治疗难治性癫痫的主要方法包括外科手术治疗、生酮饮食、神经调控、进一步的抗癫痫治疗、皮质类固醇激素治疗等。
外科手术治疗
切除性外科手术
对于药物难治性癫痫患者，如果其致痫灶明确且位于大脑的非重要功能区，手术风险相对较低，应尽早考虑实施切除性手术，具体方式包括：海马前颞叶切除术、致痫灶切除术、脑叶切除术、多脑叶切除术以及大脑半球切除术等。
对于部分药物难治性癫痫，即使影像学检查未显示结构性异常，但若能通过高分辨率核磁共振成像、功能性影像技术或颅内埋藏电极等手段精确定位致痫灶，同样可以考虑手术治疗。
对于那些暂时无法接受切除性手术治疗的患者，仍应积极进行长程视频脑电监测以及影像学检查，或前往综合性癫痫中心进行评估，以便客观评估手术风险及预期治疗效果，为今后的进一步治疗提供依据[3]。
姑息性外科手术
姑息性外科手术治疗包括胼胝体切开和软膜下横切等，旨在通过中断癫痫样放电的传递，来降低发作的频率并缓解其发作程度。
胼胝体切开术分为前2/3段切开和全段切开两种。
对于儿童出现的“跌倒发作”（包括强直、肌阵挛、失张力等发作形式）以及严重阻碍患儿生长和智力发展的频繁的全面型发作（即灾难性癫痫），可采用全段胼胝体切开术。
该手术能有效减少发作次数，并缓解因频繁发作而引发的运动、语言和智力发育迟缓等问题。如果患儿存在非功能区的局灶性病变，应一并切除，可提高治疗效果。
软膜下横切主要用于致痫灶位于脑重要功能区而不适于切除性手术的患者。
生酮饮食
生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物并含有适量蛋白质的饮食方案，它在治疗儿童难治性癫痫方面已有数十年的历史。尽管其具体的抗癫痫机制尚未明确，但其有效性和安全性已经获得广泛认可。
由于生酮饮食需要特殊的食物比例搭配，患者在初期可能较难坚持，然而一旦癫痫的发作得到有效控制，患者通常能良好地耐受[3]。
采取生酮饮食可使38%～50%的患儿减少50%发作。其主要的不良反应包括便秘、酮症酸中毒、高脂血症、肾结石等，因此需在专业医生和营养师的共同指导下应用此疗法。
神经调控
神经调控治疗主要包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）、脑皮质电刺激、经颅磁刺激（TMS）等。
迷走神经电刺激（VNS）
VNS通过电刺激一侧迷走神经（通常为左侧），调控大脑电活动，因而也被称为“电子药物”。
作为药物难治性癫痫的添加治疗方法，VNS被证明是一种有效控制癫痫发作的手段。VNS通过打破神经元的异常同步化电活动网络，影响脑内的神经递质系统和微环境，诱导并增强大脑的可塑性，从而抑制癫痫的发作并改善患者的情绪和认知能力。然而，VNS的确切作用机制目前仍需进一步的研究来阐述[4]。
脑深部电刺激（DBS）、脑皮质电刺激
DBS和脑皮质电刺激是将刺激仪的电极端缠绕于迷走神经上或植入颅内靶点（如丘脑前核、海马等），而另一端连接的脉冲发生器则被植入胸部的皮下组织。
经颅磁刺激（TMS）
TMS利用电磁线圈短暂兴奋或抑制神经元，调节大脑不同脑区功能，在分子、细胞和网络水平参与多种神经生理机制。
TMS对癫痫发作活动的影响大致可分为3大类：抑制发作、终止发作和疾病修饰效应，通过改变突触强度来改变皮质兴奋性，并在大脑中产生神经可塑性，为DRE患者提供了一种可逆的、可调节的手术替代方案[5]。
这些治疗方法是通过施加持续或反射性的微弱电脉冲刺激，从而达到控制和治疗癫痫的目的。
神经调控的治疗效果为可使50-60%的患者发作减少50%，其治疗目的为减少发作，改善患者生活质量。
新型抗癫痫药物或多药联合治疗
新型抗癫痫药物的涌现以及多药联合应用的探索，为癫痫治疗领域带来了新的希望。
近年来，有些和传统抗癫痫药物机制截然不同的药物投入市场，这为那些对常规药物治疗反应不佳的难治性癫痫患者提供了新的治疗选择。
此外，对于那些已经尝试过手术、饮食疗法或神经调控治疗，但仍效果不佳的患者，也应重新考虑药物治疗的可能性。
皮质类固醇激素治疗
皮质类固醇激素主要适用于部分儿童药物的药物难治性癫痫，如婴儿痉挛症，Landau-Kleffner综合征等。
难治性癫痫治疗新进展
吡仑帕奈
第三代抗癫痫发作药物吡仑帕奈是目前临床上唯一被批准治疗癫痫发作的非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂，通过非竞争性结合突触后膜AMPA受体，阻断谷氨酸递质的兴奋作用，从而发挥抗癫痫发作的作用。
截至目前，我国已获批成人和4岁及以上儿童癫痫局灶性发作（伴有或不伴有进展为双侧强直阵挛发作）的单药或添加治疗、成人和12岁及以上儿童癫痫原发性全面性强直阵挛发作添加治疗的适应症[6]。
苯巴那酯/西诺氨酯
苯巴那酯/西诺氨酯（Cenobamate，CNB）是一种新型抗癫痫药物，该研究表明CNB在药物难治性局灶性癫痫发作的早期治疗中具有良好的安全性。
CNB是一种新型四唑衍生的氨基甲酸酯，其双重作用机制包括抑制持续电压门控钠电流和对γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受体的变构调节[7]。
参考文献：
[1]杨琳.难治性癫痫的定义和治疗选择[J].中华实用儿科临床杂志,2016,31(12):887-890.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.12.003
[2]KwanP，ArzimanoglouA，BergAT，etal.Definitionofdrugresistantepilepsy：consensusproposalbytheadhocTaskForceoftheILAECommissiononTherapeuticStrategies[J]．Epilepsia，2010，51(6)：1069–1077.DOI：10.1111/j.1528–1167.2009.02397.x.
[3]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南：癫痫病分册（2023修订版）.人民卫生出版社.2023.2
[4]中国抗癫痫协会神经调控专业委员会,中国医师协会神经调控专业委员会,中华医学会神经外科分会神经生理学组.迷走神经刺激治疗药物难治性癫痫的中国专家共识[J].癫痫杂志,2021,7(3):191-196.DOI:10.7507/2096-0247.20210031.
[5]王圆圆,马磊,江文.经颅磁刺激治疗药物难治性癫痫的研究进展[J].临床内科杂志,2022,39(11):732-735.
[6]中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会.吡仑帕奈治疗成人癫痫的中国专家共识.癫痫杂志,2024,10(5):373-383.doi:10.7507/2096-0247.202406016