Science阿尔茨海默病患病风险男女有别的机制性腺免疫脱髓鞘特异性阿兹海默症

脱髓鞘（即白质丢失）通常在自身免疫疾病（如多发性硬化症）的背景下被研究，但非自身免疫性疾病中的脱髓鞘过程仍然理解有限。研究表明，脱髓鞘在包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的非自身免疫性神经退行性疾病中加剧。年龄是这两种疾病的最高风险因素，并且最近研究表明，即使在没有痴呆的情况下，衰老也会导致人髓鞘的丢失。这些疾病都会表现出显著的性别差异，这可能表明脱髓鞘本质上是一个具有性别偏倚的过程。脱髓鞘因APOE4基因变异而加剧，这是晚发型散发性阿尔茨海默的主要风险因素。APOE4也具有性别偏倚，在女性携带者中比男性携带者显著增加阿尔茨海默的患病风险。关于生物学性别如何影响随年龄增长的脱髓鞘机制的研究知之甚少。而关于脱髓鞘、性别和阿尔茨海默病理之间相互作用的理解则更为不足。

作者首先使用年轻（3-4个月）和老龄（11-12个月）的雌雄野生型小鼠。给小鼠喂食低剂量的脱髓鞘剂Cuprizone3周或5周以诱导髓鞘丢失。使用单核转录组测序分析海马中微胶质和少突胶质细胞的基因表达。测试运动能力（如转棒试验）和测量髓鞘密度（如MBP染色）。年轻雌雄小鼠在脱髓鞘后髓鞘丢失程度相似，且运动能力无显著差异。老龄小鼠中，雌鼠表现出更严重的髓鞘丢失和运动能力下降，表明老龄加重了性别差异。

作者接下来对野生型和TLR7敲除小鼠的微胶质进行培养并给予髓鞘刺激，结合RNA测序分析TLR7的影响。体内实验使用TLR7激动剂（Gardiquimod）处理老龄小鼠，并测定大脑组织中的转录变化。TLR7驱动了雄性小鼠更强的IFN-I反应。TLR7敲除显著减少了IFN-I通路基因的表达，特别是在雄性小鼠中。TLR7缺失保护了小鼠免受Cuprizone诱导的髓鞘损伤。