传统肿瘤学临床实践依赖于群体平均受益，通常来自未经选择的患者的随机临床试验，几十年来一直是药物批准的基石。习惯上，治疗决定基于肿瘤起源器官。然而，随着肿瘤基因组学研究的不断深入，已经证明了一个具有挑战性的现实：单个肿瘤，特别是转移性肿瘤，是异常复杂的。由于这种显著的肿瘤异质性，肿瘤的最佳治疗需要针对个体进行定制。
多种新的临床试验设计，包括篮式和伞式试验、平台试验和N/1患者中心研究，开始取代标准的I、II和III期方案，加速了药物的评估和批准。此外，真实世界数据、数字应用程序和人工智能的利用，可能进一步加速这个进程。总的来说，临床试验目前的发展趋势，已经从以肿瘤类型为中心转向基因导向和组织学不可知的试验，以及基于个体生物标志物的创新自适应设计和个性化的组合治疗策略。
传统的临床试验设计
肿瘤随机临床试验的成功率约为38%。批准的金标准试验是盲法随机研究，因为它最大限度地减少了偏差。然而，随机试验有其自身的局限性。例如，随机试验中的对照组通常是次优的，有时由有效性很低的可用治疗组成。例如，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床益处，但在一些试验中，这是因为与安慰剂相比进行的评估。此外，一些评估晚期NSCLC患者二线治疗药物的临床试验仅使用了具有适度临床效益的化疗药物，例如多西他赛（NCT04427072）。最后，由于患者的基线特征、共病、独特的肿瘤分子谱和微环境的巨大变异性，即使精心计划的试验也无法解释随机组之间的所有差异。因此，在药物开发中人们采用了创新的试验设计，这些设计可能效率更高，并解决以上的问题。
第一代精准临床试验
新设计包括多种类型的研究，主要包括篮式、伞式和平台设计，以及其它的特殊设计。最近的数据表明，新一代的临床试验数量正在迅速增加。
篮子试验
篮子试验是评估针对常见泛癌基因缺陷药物的组织不可知试验。超过30种药物正在篮子试验中进行评估。使用篮子试验的成功例子包括用于错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）肿瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合肿瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）的pembrolizumab。
这些试验招募了经过大量治疗的不同肿瘤类型患者，或标准治疗已用尽的患者。此外，参与这些试验的选定患者患有侵袭性癌症，治疗选择有限。在此类患者中，预期后期的抗癌治疗会产生较低的应答率，但在上述试验中靶向治疗的应答率明显高于标准治疗的预期。
跨肿瘤类型的基因组生物标志物的意义在于：对于许多肿瘤类型不会单独研究的患者，可用于选择主动免疫治疗或基因导向治疗的实施。此外，篮子试验的局限性包括定义肿瘤驱动因素改变及其相互作用的分子复杂性，导致对靶向治疗的耐药性以及缺乏比较，一个特别的挑战是不同肿瘤类型中某些分子改变的罕见性。
伞式试验
伞形试验评估了单一组织不同基因组/生物标志物亚组的多种治疗方法。该设计的一个显著优点是同时评估多种不同治疗方案对特定肿瘤类型的疗效，从而解决患者间的异质性。伞式设计要求准确选择驱动因素和匹配的药物。因此，开发具有高有效性和灵敏度的多重分析对于准确识别每个治疗组的患者至关重要。
成功进行的伞式试验包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST试验，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH试验。Lung-MAP试验旨在通过使用200种基因分子谱分析将患者与多个试验子研究相匹配来提高入组效率，根据药物性能添加或删除药物。在未接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，将ipilimumab联合nivolumab与改善的PFS或OS无关。durvalumab和tremelimumab的联合治疗在先前已进行免疫治疗的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。
I-SPY-2的结果导致药物开发加速，从1期研究无缝过渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地选择晚期乳腺癌患者进行突变导向治疗。
平台试验
当在单一方案中评估多个假设时，主方案被视为平台试验，可以以较低的成本产生更快的结果。平台试验的设计可能高度可变，例如某些试验结合了贝叶斯算法，该算法允许适应性决策，如在试验运行时扩展或删除研究臂。其对终点的评估是连续的，随着每个患者的加入，数据被重新分析。
平台试验的缺点包括难以实施复杂的设计以及行政和后勤的复杂性。在大量患者中测试多个假设的选定试验中，研究完成可能需要长期随访评估，有时会增加研究成本，尽管这些研究通常仍允许有效的药物开发。统计分析的复杂性一直是一个重大挑战，特别是在极端异质患者群体的情况下。
2007年开始的IMPACT1试验是第一个跨肿瘤类型的精准肿瘤学基因组驱动的平台试验。IMPACT1证明，在临床试验中，难治性癌症患者可以成功地匹配到合适的靶向治疗，与相同试验中登记的未匹配患者相比，结果有所改善，具有更高的ORR（匹配16.4%vs非匹配5.4%，p<0.0001），更长的PFS（4.0月对2.8月，p<0.0001），以及更高的10年OS率（6%对1%，p<0.001）。继IMPACT1研究之后，IMPACT2试验于2014年启动。IMPACT2是一项随机临床试验，评估了肿瘤分子谱在晚期癌症患者中选择靶向治疗的应用（NCT02152254）。在IMPACT2试验中，与IMPACT1和其他精确肿瘤平台试验相比，患者被随机分配接受基于肿瘤基因组改变分析选择的治疗。
其它平台试验还包括TAPUR、NCI-MATCH、DART和STAMPEDE等。目前已报告了TAPUR、NCI-MATCH和STAMPEDE试验的选定治疗组的结果，但其它多个治疗组仍在评估中。这些平台试验的最终目标是作为单一方案的一部分，平行有效地评估多个治疗组，从而降低成本，及时获得疗效和毒性数据。
Octupus试验
Octupus试验是一个完整的I/II期试验，评估多种药物与主干药物的组合。例如QUIST-3.055研究，是一项IIb期对先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者的联合免疫疗法研究，评估N-803与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的不同组合的多因素研究。
QUILT-3.055研究的初步结果表明，IL-15受体激动剂N-803与各种检查点抑制剂联合使用，对先前在免疫治疗中进展的不同肿瘤类型患者具有很好的疗效。该研究设计能够同时研究不同的治疗组，从而可能识别出一种以上的有效药物组合。
自适应设计
近年来，自适应设计越来越多地应用于临床试验。适应性试验的一个例子是I-SPY-2试验，这是一项多中心、II期、随机临床试验。该试验包括多个治疗组，与单独标准治疗相比，同时评估标准新辅助化疗联合创新药物的疗效。未被发现有效的治疗组从研究中退出，而其他显示出临床益处的治疗组正在推进。I-SPY-2是第一批评估在乳腺癌新辅助化疗中添加免疫治疗的试验之一。与单独的标准治疗相比，在治疗三阴性乳腺癌患者时添加Pembrolizumab导致病理完全应答率增加3倍（60%对22%）。这项试验特别重要，因为它为患者在病程早期提供了新的治疗方法。
无缝设计
GBMAGILE是一项多臂、无缝、II/III期平台试验。该试验包括两个阶段；第一阶段是贝叶斯自适应随机筛选阶段，根据与普通对照相比对OS的影响确定有效治疗。该阶段还评估临床指征和生物标志物状态，以确定治疗最有希望的人群。第二阶段使用固定随机化来确认第一阶段的结果。GBMAGILE试验的意义在于识别生物标志物，预测在这种难治疗患者群体中使用的创新药物的益处。重要的是，本试验采用无缝设计，以便及时确认所选治疗的临床益处，并为预后不良的患者提供额外的治疗选择。该研究结果正在等待中。
下一代精准临床试验
N-of-1试验
在精准医学的背景下，N-of-1试验是以患者为中心的试验，评估定制/个体化治疗组合。结果通常与历史或现实世界的结果数据进行比较。当评估匹配程度时，评估的是用于将患者与药物匹配的算法策略，而不是药物方案本身，因为后者因患者而异。N-of-1研究侧重于通过个性化组合解决分子复杂和异质性癌症，优化治疗选择。
家庭试验
为了扩展远程医疗技术，现在出现了一种创新的无站点临床试验设计。一些公司正在对癌症患者和其他疾病患者进行家庭临床试验。这些试验使无法出行和参加传统的现场临床试验的患者能够获得药物。此外，以家庭为基础的试验有助于患者招募，使更具代表性的患者群体能够被纳入，并通过让患者在舒适的家中参与，潜在地提高注册率。患者由广泛的调查人员和家庭保健护士网络护理，他们使用数字技术确保患者的健康，缺点可能包括不良事件监测和治疗反应不及时。
第一个基于家庭的肿瘤学试验之一是评估alectinib在极罕见、局部晚期或转移性ALK阳性实体瘤（Alpha-T，NCT04644315）中的疗效和安全性。这是一项II期、单臂、组织不可知的试验设计。研究人员可通过研究平台请求访问个别患者，患者必须愿意遵守研究程序，包括居家护理和流动护士探视。
小结
分子技术的显著进步在十年前几乎是不可想象的，现在已经可以对肿瘤生物学进行深入的研究和患者治疗的定制，这使得临床试验设计发生了一场革命。
最新的试验设计创新与传统试验设计的根本区别在于，它们以患者为中心，药物适应患者，而不是以药物为中心，患者适应药物试验。新一代精准药物试验设计已经产生了很好的应答率，最高的应答率，达到75%。N-of-1试验也在难治性癌症中产生了45%的应答率，这些试验强调需要解决转移性癌症往往具有复杂的生物学基础，并且每种癌症可能是独特的这一事实。
参考文献：
1.Clinicaltrialdesignintheeraofprecisionmedicine.GenomeMed.2022;14:101.
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