龙头公司在高研发投入和领先的研发团队结合下马太效应才刚开始显现。
一款新药从研发到上市，都要经历那些过程呢？本文以小分子药物为例，大致梳理整个流程。
新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
一、新药研究阶段
研究阶段包括四个重要环节，即药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认、先导化合物（leadcompound）的确定、构效关系的研究与活性化合物的筛选、候选药物（candidate）的确定。
1、药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认
早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人JohnR.Vane在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。
一般而言，药物作用的新靶点一旦被发现，往往会成为一系列新药发现的突破口。通俗易懂一点解释，如果把病比作一把锁，那么靶点为锁芯，如若找到锁芯，研究出锁芯的立体结构，那么我们就可以根据它的立体结构为其配备一把专有的钥匙，那么该新药即为这把专有的钥匙。
2、先导化合物（leadcompound）的确定
一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinalchemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。
3、构效关系的研究与活性化合物的筛选
围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。
4、候选药物（candidate）的确定
图表：候选药物的确定遵循的一般原则
二、新药开发阶段
候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段，开发阶段主要分为以下五个环节：临床前实验、临床研究、新药申请、批准上市、上市后检测。
图表：新药临床开发过程
1、临床前实验
（1）化学、制造和控制（ChemicalManufactureandControl,CMC）
新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（ProcessR&D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。
（2）药代动力学（Pharmacokinetics,PK）
了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。
（3）安全性药理（SafetyPharmacology）
证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。
（4）毒理研究（Toxicology）
毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容许在临床试验阶段再进行。
（5）制剂开发
制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。
前面这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。比如，原料药工艺研发部门，完成毒理批样品合成后，就必须立即开展合成路线的选择，开发新的合成工艺，提供足够量的原料药以满足制剂部门制剂研究用原料药和9-12个月后开展I期临床用药的需求。
2、临床研究(Clinicalstudies)
当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门（C）FDA提交新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；给药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过伦理审评委员会（InstitutionalReviewBoard，IRB）的审查和通过，每年还必须向FDA和IRB汇报一次临床试验的进程和结果。在美国，如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得CFDA正式批准，方可进入临床。
Ⅰ期临床试验
Ⅱ期临床试验
将试验新药给一定数量的病人志愿者，评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式与健康志愿者是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。
Ⅲ期临床试验
当一个新药推进到三期临床，原料药和制剂工艺研究也推进到了相应的阶段。三期临床用药以商业化生产工艺提供临床用药。一般来讲，商业化生产的原料药生产工艺应该考虑以下因素：产品质量，生产安全性，生产成本，环境影响，生产的稳定性和可持续性。
Ⅲ期的临床试验通常需1000－5000名临床和住院病人，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行对照和双盲法试验（医生和病人都不知道自己吃的是新药、老药或安慰剂），在更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验。最后，根据严格统计学数据分析，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），决定新药是否优于（superior）或不差于（notinferior）市场现有的“老药”。Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分，无疑是整个临床试验中最重要的一步。三期临床研究往往持续好几年。
上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。2007年，Merck有四个三期临床药物失败。
能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。公开数据表明，平均下来一个新药要花费约为十亿美金（1billionUSdollars）。正是因为药物研发的耗资巨大，大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究，小公司又没有那么多的财力完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是，小公司反而能够更好的找准市场上的空缺，开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利（或者使用权），将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况，则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段，完成后相应得再支付给小公司一笔“奖金”，叫做milestone。
3、新药申请（Newdrugapplication,NDA）
4、批准上市
新药申请一旦获得药监部门批准，该新药即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是新药持有人还必须定期向药监部门呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物药监部门还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。如果能够走到这一步，那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。
5、IV期临床研究（药物上市后监测）
三、投资思路
1、赛道很大程度上决定高度赛道的选择列在首位，目前看好的赛道是抗肿瘤和自身免疫病。
（1）市场空间大
2017-2019年全球销售前十的药物包括了阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普等自身免疫病用药和帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、来那度胺、伊布替尼等抗肿瘤药（个别已经退出2019年前十大榜单），这两个领域是大品种层出不穷的领域，市场空间和潜力均极大。
（2）大量市场需求未被满足
目前来看大多癌症种类依然是无法被彻底治愈的，目前抗肿瘤治疗的核心思路还是延长生存期、提升生存质量，因此在各个细分领域都有持续性的推出新的突破性疗法的潜力，不断的延长生存期，提高ORR（客观缓解率）；同时由于中国和欧美国家的疾病图谱有所差异（如中国发病率较高的消化道类癌症在海外发病率较低），在某些领域中国未满足的临床需求是国产药企的重要机遇（如胃癌等）。
（3）放量速度快
心血管等慢性病领域用药放量速度慢，最有代表性的是信立泰的阿利沙坦酯和天士力的普佑克，上市四五年才一两亿的收入；而反观中国生物制药的安罗替尼，因为满足了国内对非小细胞肺癌三线疗法的需求，上市首日1.3亿元销售，2018年6-7亿，2019年直奔30亿了，这速度可想而知。
2、研发团队和核心高管是创新药企的灵魂一个或几个核心的灵魂人物带领的一个研发团队搭建出的研发平台是一家药企最核心的竞争力。
什么样的灵魂人物值得信赖？曾在大型药企有丰富工作经验（最好是研发岗位经验），或作为核心人物研发成功过新药，这类人物拥有强大的研发背景，对新药研发的流程有全面的了解，哪个项目值得做，哪个不能涉足，在选题立项上有出色的判断力，基于多年的实战经验，知道药在每个阶段长的样子，有着过硬的心理素质和优异的领导力，能够多次带领团队开发出新药，这样的人才能成为值得信赖的灵魂人物。新药研发也是一个仰仗“工程师红利”的领域，中国的新药研发人才正处于蓬勃的增长阶段，在CRO/CDMO企业的助力下中国的创新药企业未来势必是可以与跨国药企一争高下的。
3、创新药的投资需要更大的格局更大的格局是：医疗保健支出不会因为仿制药的带量采购而下降，反而是给了创新药、创新器械和医疗服务更大的施展空间，中国未来会是几千亿美元级别的创新药市场。
更大的格局也是：龙头公司在高研发投入和领先的研发团队结合下马太效应才刚开始显现。国内龙头企业的收入规模和研发规模与海外巨头的确还有差距，但是阿帕替尼、埃克替尼和安罗替尼已经初步验证了国产MeToo/MeBetter新药的实力，接下来我们也会逐渐看到FirstinClass的新药陆续出现。
同样在国内个别研发已经达到20亿元以上的药企也已经初显锋芒，虽然可能不至于像跨国药企那般制霸全球，但是未来10年也还是有10倍的机会。即使是A股老将，2000年上市的恒瑞医药在2010年以后也几乎没有估值“便宜”的时候，如果没有买恒瑞医药，那么第一个创新药的十年黄金发展期基本错过大半。
2、引用《新药注册管理办法》、《CDERhandbook》-FDA、《高通量筛选技术》、《新药临床前药理毒理评价申报》、《药物临床试验基础知识》、《新药研发过程经历了什么？》、《新药研发基本解析》等。
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