2023年12月8日，FDA批准了首个CRISPR基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者。该疗法最初由CRISPRTherapeutics于2018年启动，此后与VertexPharmaceuticals合作推进。
据悉，Editas将收到来自Vertex的5000万美元预付款，还有资格通过或有支付获得另外5000万美元，但双方没有透露触发这笔5000万美元或有支付的条件。此外，Editas还有机会在2034年专利到期之前，每年获得1000-4000万美元的专利许可费。
2012-2015：豪强入场，掀起狂热技术竞赛
1987年，来自日本的石野纯良教授首次在大肠杆菌中发现了CRISPR序列的存在。同一时期，来自地中海的Francisco也在一种古细菌中发现了CRISPR的存在，并坚定地认为，CRISPR可能存在某些特殊的功能。不过当时研究人员并不清楚CRISPR具有哪些功能。
2012年8月，EmmanuelleCharpentier，JenniferA.Doudna及MichaelHauer共同通讯在Science在线发表题为“AProgrammableDual-RNA–GuidedDNAEndonucleaseinAdaptiveBacterialImmunity”的研究论文，宣告这一在生命科学领域和医学领域掀起基因编辑革命浪潮的CRISPR-Cas基因编辑技术横空出世。属于CRISPR基因编辑的历史就从此开始。
这篇论文的最后一句暗示了即将到来的科学革命：一个古老的细菌防御系统可以被改造以提供“considerablepotentialforgenetargetingandgenomeeditingapplications.”
到目前为止，CaribouBiosciences（驯鹿生物）、CRISPRTherapeutics、EditasMedicine和IntelliaTherapeutics都已成功在纳斯达克敲钟上市。
2014年，CRISPRTherapeutics完成A轮2500万美元融资，这一轮的投资方为VersantVentures。“创办一家基因编辑公司相当复杂，崭新的技术、专家、投资方以及复杂的知识产权环境等。所以一开始我们只接触了两个VC：VersantVentures和AtlasVentures。”CRISPRTHERAPEUTICS联合创始人ShaunFoy说。
后来，由于两家VC对公司的设想和愿景不一致，VersantVentures以更高的投资金额赢下了这场竞赛。转头，AtlasVentures便联合诺华共同出资1500万美元投资创办了另一家基因编辑公司IntelliaTherapeutics。
“到2014年底，有10个投资者纷至沓来。当时，我真的认为CRISPR应当是一家涵盖所有技术、专利产业以及科学家的公司，但很明显的是，所有人都因CRISPR这一技术狂热，以致于所有的公司都集中于这一件事。现在来看，也许让更多家公司共同来做对患者更好，很难想象一家公司如何能高效完成所有的环节。”ShaunFoy表示。
2014-2016：百舸争流，确定技术路线
数以千计的人类疾病都由基因突变引起。从理论上将，被称为“上帝的手术刀”的CRISPR能够解决几乎所有问题。
EditasMedicine是基因编辑领域第一家上市的CRISPR基因编辑公司。旗下共有9条在研管线，包括体内基因编辑疗法、体外基因疗法以及细胞治疗项目。其中，基因编辑治疗进展更快，均有管线进入临床研究阶段；针对癌症的细胞治疗项目进展略慢，处于临床前研究阶段。
EditasMedicine的EDIT-301是一种在研的细胞疗法，用于治疗SCD和TDT。EDIT-301由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成，这些细胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑。源自EDIT-301CD34+细胞的红细胞表现出持续增加的胎儿血红蛋白生产，这可能为严重SCD和TDT患者提供一次性、持久的治疗效果。
不久前，EditasMedicine在ASH年会公布EDIT-301的最新试验结果，结果显示，在RUBY试验中，所有患者均未发生血管闭塞事件（VOE）。在EdiTHAL试验中，所有患者的总血红蛋白均早期稳健升高，高于输血非依赖性阈值9g/dL（n=6）。
Intellia同样针对在ExVivo（体外）与InVivo（体内）基因治疗开发出专有的革命性产品。Intellia的首发管线、全球首款体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，采用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。今年10月，NTLA-2001已被FDA批准开展关键三期临床，治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变（ATTR）。
“后来我们聘请了咨询公司，大概收到了20个不用适应症的提案。不过最终我们没有选择其中的一个。”CRISPRTherapeutics联合创始人兼CEORODGERNOVAK说。
CRISPRTherapeutics最终选择的适应症是SCD和TDT。在CRISPR技术被证明具有基因编辑功能之前，StuartOrkin便发现了基因BCL11A，为这两种疾病的治疗提供了技术路线。
但彼时CRISPR技术仅有一篇Science做背书，“定位基因编辑的位置是最大的挑战。为此，我们做了太多大型试验，研究不同的可能性，针对不同的特性进行优化。还需要考虑各种问题，使用什么指南？制作合成指南吗？是否要转录？需要加入核苷酸吗？如何将其引入细胞？”CRISPRTherapeutics首席科学研究员BILLLUNDBERG表示。
在推进exa-cel的研究进程中，CRISPRTherapeutics完全相信，CRISPR技术能够治疗SCD和TDT，只是需要彻底研究工程路线。
2015-2019：CRISPR的“失控时刻”
之后几年，背靠加州大学伯克利分校EmmanuelleCharpentier和JenniferA.Doudna和MIT的张锋团队和哈佛大学布罗德研究所（BroadInstituteofMITandHarvard）之间就谁发明了这项技术开始了激烈的专利争夺战。该专利战分为两个阵营：CRISPRTherapeutics和Intellia与Berkeley结盟，Editas与Broad结盟。
2012年8月，EmmanuelleCharpentier和JenniferA.Doudna领导的团队发表了CRISPR-Cas9可以切割DNA的论文。2013年1月，张锋团队和哈佛大学的GeorgeChurch团队同时发表了改进后的CRISPR-Cas9基因编辑技术可以在老鼠和人体细胞中工作的研究论文。EmmanuelleCharpentier和JenniferA.Doudna领导的团队将CRISPR-Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物的研究则晚了几周发表。
2013年，张锋和JenniferA.Doudna等人合伙创建基因编辑公司——EditasMedicine，随着专利争夺战发生、谈判破裂，也由此诞生了另一家传奇的基因编辑公司IntelliaTherapeutics。
2022年，延续数年的的基因编辑技术专利之争终于等来了美国专利商标局（USPTO）的裁决，博德研究所（BroadInstitute）的张锋团队仍然拥有在真核细胞中使用CRISPR/Cas9技术的专利，EmmanuelleCharpentier和JenniferA.Doudna则失去了在最为关键的领域应用的专利优先权。
专利只是其中一个问题，而有关基因编辑的伦理道德也是企业IPO后面临的一大难题。
2017年，由CRISPR基因编辑带来的生物恐怖主义担忧开始出现。JenniferDoudna和SamuelHSternberg合著的《造物之隙：基因编辑与不可思议的演化控制》中，Doudna担心人种改良学卷土重来，“或许我们只能在“细胞体”上进行基因编辑：改变那些无法传给下一代的受影响组织中的基因？或者是“种系”编辑，以能够传给后代的方式改变早期胚胎？尽管这不免让人想起人种改良的黑暗时代，事实上却是修复大多数“疾病基因”的唯一方式。但如果真的这么做了，我们是应该只修复像镰形细胞贫血症这样会损害后代的基因呢？还是也可以改变那些可能致病的基因呢——比如能够引起高胆固醇和心脏疾病的基因？”
2018年，南方科技大学副教授贺建奎和他的团队对外宣布：经艾滋免疫基因编辑的双胞胎几周前已经出生。这一消息更是引发巨大舆论漩涡。
关于基因编辑的道德伦理问题，早在1999年，欧洲《人权与生物医学公约》便已经明确禁止可遗传的人类基因修改。这是迄今为止人类基因技术方面最权威的国际文件。
2016-2021：携手，为了走得更远
投资人并不是唯一看到CRISPR价值的人，大型制药公司也开始陆续进场。拜耳、Vertex、再生元制药和诺华是在基因编辑领域布局最多的MNC代表。
而CRISPRPharmaceuticals与Vertex的合作则始于2015年。2015年，Vertex与CRISPRPharmaceuticals公司达成合作，共同打造血红蛋白病基因疗法。两年后，Vertex与CRISPRPharmaceuticals宣布联合开发CTX001（exa-cel）。
2021年4月，Vertex宣布，更新与CRISPRTherapeutics关于在研疗法CTX001（exa-cel）的合作条款。根据修订后的协议，Vertex将领导exa-cel的全球开发、生产和推广，CRISPR将获得9亿美元预付款，在exa-cel获得首次监管批准后，可能获得2亿美元的里程碑付款。
2019-2023:更多的试验结果和更多的受益者
2019年，CRISPRTherapeutics和Vertex用Casgevy治疗了首例β地中海贫血患者。不久之后，他们治疗了第一位镰状细胞患者。
“我们给第一位患者给药时，如坐针毡，试图弄清楚他们的胎儿血红蛋白会有多高，以及Casgevy是否会转化为临床益处。”SARAHCANNON研究所血液学家HAYDARFRANGOUL说。好在结果不错，第一位接受治疗的患者得到了明显改善。
经过四年的测试，Casgevy的好处是显而易见的。这种治疗可以消除镰状细胞患者经常经历的疼痛危机，也是的患有严重β地中海贫血的人可能不再需要定期输血。
2023年11月，exa-cel获得英国药品和健康产品管理局的有条件上市许可，成为全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。12月，FDA批准了Casgevy（exa-cel）上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象(VOC)的镰状细胞病(SCD)患者，预计明年将对适应症地中海贫血（TDT）做出决定。
继英国、FDA批准后，Casgevy（exa-cel）正在谋求欧洲获批。12月15日，欧洲监管机构发布该药物的积极意见，该决定最晚于明年2月做出。同样，与在英国相似，Casgevy在欧洲的潜在许可也将是“有条件的”，要求Vertex和CRISPR在2026年8月前提交正在进行的关键试验结果和长期随访数据，以评估长期效果和安全性。
至获批FDA后，Casgevy（exa-cel）顶着“第一个CRISPR基因编辑药物”的前缀迎来了自己的高光时刻。