尽管不断发展的临床终点已被用于监管部门的批准，但支付方之间仍然存在相互矛盾的意见。Apalutamide获得了基于替代终点的批准，但HTA的评估表明，支付方对此类替代终点的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR数据作为主要终点，而OS和EFS数据不成熟（临床试验中未达到有效期）时，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）一致决定推迟FDA对这些适应症中pembrolizumab的批准。
肿瘤学临床终点的定义
癌症护理的重大进展源于预防、早期发现、药物治疗和其他治疗方式的进展。为了衡量这些改善，肿瘤领域临床试验可以选择一些不同的主要和/或次要终点来衡量治疗的益处。“金标准”传统上是中位总生存期，越来越多的人也接受其他传统使用的终点，包括PFS和ORR。
传统FDA对肿瘤治疗的批准需要良好控制的临床试验来证明其有效性和安全性，而加速批准还需要基于替代终点的安全性和有效性的大量证据。虽然加速批准允许更多地使用不断演变的替代终点以更早地获得治疗，但必须证明该产品优于现有的治疗方法，并且赞助商必须完成上市后的试验，以确认有意义的临床益处。
替代终点的趋势
上述数据表明，在美国和欧盟，替代终点正越来越多地被用于评估肿瘤治疗。然而，这些替代终点并非没有缺点，例如OS的次优正预测值，导致一些国家（如德国）的支付方持怀疑态度。
临床终点的优缺点
持久的ORR有益于患者，因为它意味着对治疗的长期响应，但这也可能导致一些独特的监管问题，如：
2.什么时候不需要对照组的随机试验，什么时候需要进一步跟进现实世界的证据？
此外，ORR/CR与FPS/OS之间的关联强度在不同研究之间差异很大，因此很难确定一致的模式。使用替代终点要求支付方推断和估计对患者的真正益处，这导致经济价值的不确定性，更加复杂的是，替代终点不一定能为产品的综合效益风险预测提供与最终结果相同的结果。吉非替尼证明了这个问题，这项技术最初被许可用于非小细胞肺癌，但后来发现在总体生存率方面没有任何益处，许可证随后受到限制。这样的例子使得德国的支付方对替代终点能够提供重要结论的信心降低。
肿瘤学替代终点的评价
在进行中的临床试验中确定了25个正在演变的终点，作为II期和III期的主要终点。病理完全缓解率、复发率、无病生存期、无事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年临床试验中最常见的主要替代终点。微小残留病灶是多发性骨髓瘤最常见的演变主要终点。
在2016年至2020年期间，有17个替代终点在超过5%的特定适应症的临床试验中被选为主要终点或次要终点。疾病控制率和复发率被分别用于25个和23个适应症的临床试验终点。
其中前9个替代终点，2016年至2020年临床试验中的年发生率如下图。相比于2016年，最小残留病（555%）、无病生存期（78%）、病理完全应答率（53%）和疾病控制率（43%）在2020年临床试验中的年使用量增加最多。
病理完全响应和无病生存期是辅助/新辅助治疗中最常用的替代终点，作为主要和次要终点。
DFS被认为是辅助/新辅助治疗中预后良好（总生存期>18个月）以及生存数据不成熟时的合适疗效替代终点。pCR是另一个演化中的终点，适用于术前辅助/新辅助治疗或化疗，而对于具有转移指征和良好预后的治疗，DCR可能是PFS和不成熟OS数据的合适支持替代终点。
替代终点的未来应用
当可靠的验证研究表明特定替代终点的变化可以预测生存结果的变化时，这个替代终点是最有用的。随着这些替代终点的不断发展，正确的设计和应用对于未来药物的获批将是非常重要的。
参考文献：
EvolvingOncologyEndpoints:ANewHorizonforOncologyOutcomes.2021IQVIA
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