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2024.09.04广东
分子病理诊断部分
转移性结直肠癌部分
潜在可切除转移性结直肠癌部分
2.删去FOLFOXIRI+西妥昔单抗在野生型潜在可切除转移性直肠癌中的应用
在2023年欧洲肿瘤内科学会大会(EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO)上，Mazard等人报告了一项随机II期研究(PANIRINOX-UCGI28，编号：NCT02980510)。该研究通过循环DNA分析确定了mCRC患者的RAS/BRAF状态，并按照2:1的比例将野生型患者随机分配到FOLFIRINOX联合帕尼单抗或mFOLFOX6联合帕尼单抗组(每组最多12个周期治疗)，对比两个方案的疗效。在数据发布时，在非仅肝转移，两组的主要终点接近，完全缓解(completeresponse,CR)率在FOLFIRINOX联合帕尼单抗和mFOLFOX6联合帕尼单抗组分别为7.7%和7.4%。此外，两组的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)、肿瘤反应深度(depthoftumorresponse,DpR)、R0切除率和无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)等次要终点也相当。
基于PANIRINOX-UCGI28研究和TRICE研究，2024版CSCO指南删去了FOLFOXIRI联合西妥昔单抗在野生型转移灶潜在可切除mCRC患者中的推荐。
不可切除转移性结直肠癌部分
2.TAS-102联合贝伐珠单抗的更新
持续应用抗血管生成药物是难治性mCRC的有效治疗策略。因此，TAS-102联合贝伐珠单抗可能会带来积极的临床效果。III期SUNLIGHT研究比较了TAS-102联合贝伐珠单抗方案对比TAS-102单药方案在既往接受不超过两种化疗方案的mCRC患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是全分析集的OS。联合治疗组的中位OS为10.8个月(95%CI：9.4~11.8)，TAS-102单药治疗组的中位OS为7.5个月(95%CI：6.3~8.6)(HR：0.61，95%CI：0.49~0.77，P<0.001)。联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为5.6个月(95%CI：4.5~5.9)和2.4个月(95%CI：2.1~3.2)(HR：0.44，95%CI：0.36~0.54，P<0.001)。按性别、年龄、原发肿瘤部位、转移灶数量、RAS突变状态和既往是否接受过贝伐珠单抗治疗等因素进行分层分析，几乎所有预设组中均观察到TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的生存获益。TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的安全性与先前的研究总体相仿，药物不良反应可控。
总之，TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗模式是mCRC患者三线治疗的新标准。因此，在2024年CSCO指南中，TAS-102联合贝伐珠单抗被推荐用于mCRC的三线姑息治疗(I类推荐，1A级证据)。
3.pMMR/MSS转移性结直肠癌中免疫检查点抑制剂的更新
免疫检查点抑制剂是dMMR/MSI-HmCRC的标准一线治疗。对于更大人群基数的pMMR/MSSmCRC而言，多项I/II期试验探究了在标准治疗失败的pMMR/MSSmCRC患者中应用免疫检查点抑制剂和抗血管生成（瑞戈非尼或呋喹替尼）的疗效。然而，研究结果的ORR并不令人满意。
免疫治疗除了在标准治疗失败的pMMR/MSSmCRC患者表现出疗效外，多项II期研究还探索了免疫治疗联合标准方案作为一线姑息治疗的潜在疗效。
AtezoTRIBE研究(编号：NCT03721653)是一项II期随机试验，研究将不可切除mCRC患者随机分配到一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗。由于AtezoTRIBE研究的纳排标准中未考虑MSI状态和RAS状态，因此，在意向治疗(intention-to-treat,ITT)人群中，三联组的PFS显著高于双联组(13.1个月vs.11.5个月，P=0.015)。然而，在pMMR/MSSmCRC患者中，两组的PFS没有统计学差异(13.0个月vs.11.5个月，P=0.073)。进一步的分析表明，在pMMR/MSSmCRC患者中通过检测TMB和Immunoscore-IC有助于识别免疫治疗优势人群。
在另一项II期随机对照研究中，CheckMate研究评估了在一线标准方案(mFOLFOX6联合贝伐珠单抗)的基础上，联合纳武利尤单抗是否可以增加mCRC患者获益。与AtezoTRIBE研究类似，CheckMate9X8研究同样未筛选MSI状态。未经治疗、不可切除mCRC患者被随机纳入至三联组(mFOLFOX6+贝伐珠单抗+纳武利尤单抗)和两联组(mFOLFOX6+贝伐珠单抗)。主要的研究终点是BIRC确定的PFS：在21.5个月的随访中，两组的PFS均为11.9个月(HR：0.81，95%CI：0.53~1.23，P=0.30)。在治疗18个月后，与标准方案相比，三联组的PFS率(28%vs.9%)和ORR(60%vs.46%)更高。
在BBCAPX研究(编号：NCT05171660)这项II期研究中，研究者评估了信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOx一线治疗RAS突变型pMMR/MSSmCRC患者的疗效和安全性。该II期研究纳入了25例经多学科团队讨论后的患者；ORR是主要终点之一，达到84.0%。在全分析集中，中位PFS为18.2个月，疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)高达100%。基于II期研究的数据，目前随机、开放标签、多中心III期临床试验(编号：NCT04194359)正在开展中。
在II/III期随机研究中，ASTRUM-015研究比较了斯鲁利单抗联合HLX04(贝伐珠单抗生物衍类似物)和XELOX化疗(A组)与安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX化疗(B组)一线治疗不可切除mCRC的疗效和安全性(未筛选MSI状态)。在II期研究部分，114例患者被随机分配到两组，研究的主要终点是由独立放射学评审委员会评估的PFS。A组的中位PFS显著长于B组(17.2个月vs.10.7个月，HR：0.60，95%CI：0.31~1.14，P=0.114)。研究结果支持斯鲁利单抗联合HLX04和XELOX化疗是一种有前景的一线治疗方案，值得进一步研究。
直肠癌部分
选择性放化疗作为高选择性、低度复发风险局部进展期直肠癌的替代治疗方法
根据PROSPECT研究结果，2024版CSCO指南将FOLFOX方案联合选择性放化疗纳入T1-2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或T3淋巴结阳性且可行保肛手术的直肠癌患者的Ⅱ类推荐(1B级证据)。PROSPECT研究结果表明部分LARC患者可豁免放疗；然而，这部分可豁免盆腔放疗的患者是高度选择性的；对于临床诊断为T4期肿瘤、盆腔淋巴结短径超过10mm的个数≥4个或肿瘤在放射状切缘3mm范围内可见的患者，需行标准新辅助放化疗。
pMMR/MSS局部进展期直肠癌新辅助免疫治疗的更新
目前已有多项II期临床研究评估了新辅助免疫联合放化疗在pMMR/MSSLARC中的疗效和安全性，其病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率波动在20%到30%。